ня в першій Реакції діол, вновь окіслюється, то сінтезується оцтова кислота. Окиснювати может безпосередно и ацетальдегід, но после попередньої гідратації до діолу (малюнок. 5.1)
Малюнок 5.1 Механізм окиснення етанолу та ацетальдегіду цитохромом Р - 450Е1
Важлива функцією цитохрому P - 4502E1 є его доля у перетворенні ацетону на молочну кислоту. Цей шлях має істотне значення в сінтезі глюкози во время голодування та за других станів організму, Які супроводжуються гіперкетонемією. Фермент каталізує послідовне гідроксілювання ацетону з утвореннями ацетолу и метілгліоксалю, а Последний за участю гліоксалазі I (лактоїлглутатіонліазі - КФ 4.4.1.5) та гліоксалазі II (гідроксіація глутатіонгідролазі - КФ 3.1.2.6) превращается в молочну кислоту (рис. 5.2).
Малюнок 5.2 Участь цитохрому P - 4502E1 у перетворенні ацетону на молочну кислоту
Провідну роль P - 4502E1 в утілізації ацетону показано на мішах, нокаутованіх за геном CYP2E1, у якіх во время голодування вміст ацетону у крови підвіщується у 28 разів, тоді як у мишей дикого типу - лишь у 2, 5-4,4 рази [1].
Цитохром P - 4502E1 каталізує гідроксілювання лінолевої и арахідонової кислот [20], бере доля у катаболізмі дофаміну в мозк, актівує превращение індолу на індоксіл (попередники індікану). Гідропероксіді жирних кислот такоже належати до фізіологічних субстратів цитохрому P - 4502E1, Який в анаеробних условиях розщеплює їх з утвореннями альдегідів та алканів (рис. 5.3).
Малюнок 5.3 Bіднoвлeння гідpoпepoкcідів жирних кислот
Цім, очевидно, пояснюється наявність останніх у видихуване повітрі тварин та людини, а такоже Підвищення їхнього уровня внаслідок актівації пероксидації ліпідів.
. 2 Kсенoбiomічнi субстрати цитохрому P - 4502E1
Цитохром P - 4502E1 здать метаболізуваті Величезне Кількість невеликих органічніх молекул (на сегодня їх известно понад 100), здебільшого з утвореннями реакційноздатніх метаболітів. У табліці 5.1 наведено приклад ендогенніх та ксенобіотічніх субстратів ферменту; деякі з них Використовують як его маркери.
Таблиця 5.1
приклада ендогенніх та ксенобіотічніх субстратів ферменту [1]
Класі сполукСубстраті цитохрому Р - 4502Е1Спірті, Альдегіди, кетони, Прості ефіріЕтанол, метанол, пропанол, бутанол, гліцерол, ацетальдегід, бутанон, ацетон, ацетол, ацетоацетат, діетіловій ефір, метил-трет-бутиловий ефір. Ароматичні сполукіПарацетамол, анілін, бензол, Кофеїн, ізоніазід, хлорзоксазон, фенол, w-нітрофенол, пірідін, піразол, стирол, толуол, етілбензол, ксилол, кумол, хлорбензол, метіланізол.Жірні кислоти?- 1- та?- 2-гідроксілювання арахідонової кислоти и?- 1-гідроксілювання лаурінової кіслоті.Алкані, Алкеніл та їхні галогенопохідніГексан, пентан, етан, 1,3-бутадієн, тетрахлорметан, хлороформ, дихлорметан, дихлоретан, тріхлоретан, тріхлоретілен, вінілхлорід, інгаляційні анестетики (фторотан, енфлуран, метоксифлуран, севофлуран). Нітрозаміні и азосполукіN-діметілнітрозамін, N-діетілнітрозамін, N-нітрозо - 2,3-діметілморфолін, N-нітрозопіролідін, N-нітрозобензілметіламін, метілазоксіметанол, азоксіметан.Різні речовініN-діметілацетамід, N-діметілформамід, тіоацетамід, етілкарбамат, ацетонітріл, акрілонітріл, уретан.Субстраті, что відновлюютьсяТетрахлорметан, третбутілгідропероксід, гідропероксід кумолу, гідропероксіді жирних кислот, хром (VI), кисень.
Цитохром Р - 4502Е1 є Основним каталізатором актівації нітрозамінів Із короткими алкільнімі Ланцюг (N-нітрозодіметіламіну, N-нітрозометілетіламіну, N-нітрозодіетіламіну) до мутагенних та канцерогенних метаболітів. ВІН актівує Реакції? -C- Гідроксілювання,? - Гідроксілювання, N-деалкілування, N-окислення нітрозамінів з утвореннями алкіл (арил) діазонієвіх іонів, после розщеплення якіх утворюються електрофільні частинки, здатні алкілуваті (арілуваті) нуклеофільні центри в ДНК та білках.
Крім того, фермент каталізує Утворення епоксидних метаболітів бензолу, стиролу, бромбензол и ксилолу; метілгідроксілювання толуолу та гепатотоксичність актівацію бромбензол; епоксідацію и Утворення ціанідів з акрілонітрілу. ВІН такоже вагітн доля у перетворенні бензолу на токсичність епоксід, а за окислення его метаболіту фенолу - на катехол та гідрохіноні, Які в редокс-циклах генерують семіхінонні Радикал та активні форми кісним.
Цитохром P - 4502E1 каталізує превращение парацетамолу на токсичність метаболіт N-ацетил-n-бензохінонімін, при цьом токсична дія лікарського препарату тісно корелює з актівністю ферменту, зокрема в печінці щурів. ВІН такоже вагітн доля у перетворенні інгаляційніх анестетиків - галотаном (фторотану), севофлурану и енфлура...
