DataLife Engine > Версия для печати > Характеристика генних захворювань

Введення

Проблема здоров'я людей і генетика тісно взаємопов'язані. Вчені-генетики намагаються відповісти на питання, чому одні люди схильні до різних захворювань, у той час як інші в цих або навіть гірших умовах залишаються здорові. В основному це пов'язано з спадковістю кожної людини, тобто властивостями його генів, укладених в хромосомах.

В останні роки відзначаються швидкі темпи розвитку генетики людини та медичної генетики. Це пояснюється багатьма причинами і перш за все різким збільшенням частки спадкової патології в структурі захворюваності та смертності населення. Статистика показує, що з 1000 новонароджених у 35-40 виявляються різні типи спадкових хвороб, а у смертності дітей у віці до 5 років хромосомні хвороби становлять 2-3%, генні - 8-10%, мультифакторні - 35-40%. Щорічно в нашій країні народжується 180 тис. дітей з спадковими захворюваннями. Більше половини з них мають вроджені вади, близько 35тис. - хромосомні хвороби і понад 35 тис. - генні хвороби. Слід зазначити, що число спадкових хвороб у людини з кожним роком зростає, відзначаються нові форми спадкової патології. У 1956 р. було відомо 700 форм спадкових захворювань, а до 1986 року число їх збільшилося до 2000. У 1992 кількість відомих спадкових хвороб і ознак зросла до 5710.

Всі спадкові хвороби діляться на три групи:

1. Генні (моногенні - у основі патології одна пара алельних генів).

2. Хромосомні. p> 3. Хвороби з спадковим нахилом (мультифакторіальні)

ГЕННІ ХВОРОБИ

Генні хвороби - це велика група захворювань, що виникають в результаті пошкодження ДНК на рівні гена.

Загальна частота генних хвороб в популяції становить 1-2%. Умовно частоту генних хвороб вважають високою, якщо вона зустрічається з частотою 1 випадок на 10.000 новонароджених, середньої - 1 на 10.000-40.000 і далі - низькою.

Моногенні форми генних захворювань успадковуються відповідно до законів Г. Менделя. За типом спадкування вони діляться на аутосомно-домінантні, аутосомно-рецесивні та зчеплені з X-або Y-хромосомами.

Більшість генних патологій обумовлено мутаціями в структурних генах, які здійснюють свою функцію через синтез поліпептидів - білків. Будь-яка мутація гена веде до зміни структури або кількості білка.

Початок будь генної хвороби пов'язане з первинним ефектом мутантного алеля. Основна схема генних хвороб включає ряд ланок: мутантний аллель Г змінений первинний продукт Г ланцюг наступних біохімічних процесів клітини Г органи Г організм. p> У результаті мутації гена на молекулярному рівні можливі такі варіанти:

1) синтез аномального білка;

2) вироблення надмірної кількості генного продукту;

3) відсутність вироблення первинного продукту;

4) вироблення зменшеної кількості нормального первинного продукту.

Чи не закінчуючись на молекулярному рівні в первинних ланках, патогенез генних хвороб триває на клітинному рівні. При різних хворобах точкою докладання дії мутантного гена можуть бути як окремі структури клітини - лізосоми, мембрани, мітохондрії, пероксисоми, так і органи людини. Клінічні прояви генних хвороб, тяжкість і швидкість їх розвитку залежать від особливостей генотипу організму (гени-модифікатори, доза генів, час дії мутантного гена, гомо- і гетерозиготність та ін), віку хворого, умов зовнішнього середовища (харчування, охолодження, стреси, перевтома) та інших факторів.

Особливістю генних (як і взагалі всіх спадкових) хвороб є їх гетерогенність. Це означає, що одне і те ж фенотипічніпрояв хвороби може бути обумовлено мутаціями в різних генах або різними мутаціями всередині одного гена. Вперше гетерогенність спадкових хвороб була виявлена вЂ‹вЂ‹С.М. Давиденкова в 1934 р.

До генним хвороб у людини відносяться численні хвороби обміну речовин. Вони можуть бути пов'язані з порушенням обміну вуглеводів, ліпідів, стероїдів, пуринів і піримідинів, білірубіну, металів та ін Поки ще немає єдиної класифікації спадкових хвороб обміну речовин. Науковою групою ВООЗ запропонована наступна класифікація:

1) хвороби амінокислотного обміну (фенілкетонурія, алкаптонурія та ін);

2) спадкові порушення обміну вуглеводів (галагоземія, глікогенових хвороба тощо);

3) хвороби, пов'язані з порушенням ліпідного обміну (хвороба Німана-Піка, хвороба Гоше та ін);

4) спадкові порушення обміну стероїдів;

5) спадкові хвороби пуринового і піримідинового обміну (подагра, синдром Леша-Найя та ін);

6) хвороби порушення обміну сполучної тканини (хвороба Марфана, мукополісахариди та ін);

7) спадкові порушення гема-і порфірину (гемоглобінопатії та ін);

8) хвороби, пов'язані з порушенням обміну в еритроцитах (гемолітичні анемії та ін);

9) спадкові порушення обміну білірубіну;

10) спадкові хвороби обміну металів (хвороба Коновалова-Вільсона та ін);

11) спадкові синдроми ...порушення всмоктування в травному тракті (муковісцидоз, непереносимість лактози та ін.)

Розглянемо найбільш часто зустрічаються і генетично найбільш вивчені в даний час генні хвороби.

Спадкові хвороби амінокислотного обміну

Це - сама численна група спадкових хвороб обміну речовин. Майже всі вони успадковуються за аутосомно-рецесивним типом. Причина захворювань - недостатність того чи іншого ферменту, відповідального за синтез амінокислот. Хвороби супроводжуються блювотою і зневодненням організму, летаргічним станом або порушенням і судомами. У пізньому віці проявляється згасання розумового і фізичного розвитку.

До спадкових хвороб з порушеним амінокислотним обміном відноситься фенілкетонурія, альбінізм і ін

Фенілкетонурія (ФКУ) вперше була описана А. Фелінгом в 1934 р. У хворих порушено перетворення амінокислоти фенілаланіну в тирозин через різке зниження активності ферменту фенілаланінгідроксилази. У результаті вміст фенілаланіну в крові і сечі хворих значно зростає. Далі фенілаланін перетворюється на фенілпіровиноградну кислоту, яка є нейротропньм отрутою і порушує формування мієлінової оболонки навколо аксонів центральної нервової системи.

Фенілкетонурія зустрічається в середньому у світовому масштабі з частотою 1 на 1000 новонароджених. Однак за цим показником є вЂ‹вЂ‹значні відмінності між популяціями: 1:2600 у Туреччині, 1:4500 в Ірландії, 1: 30000 в Швеції, 1:119000 у Японії. Частота гетерозиготного носійства в більшості європейських популяцій становить 1:100.

Локус (фенілгідроксілази) розташований в довгому плечі 12-ї хромосоми. В даний час для більшості сімей можлива молекулярно-ге-нетической діагностика і виявлення гетерозиготного носійства. Хвороба успадковується за аутосомно-домінантним типом. Відомо кілька форм фенілкетонурії, які розрізняються по тяжкості протікання хвороби. Це пов'язано з наявністю 4-х алелів гена і їх комбінаціями. p> Дитина з фенілкетонурією народжується здоровою, але в перші ж тижні у зв'язку з надходженням фенілаланіну в організм з молоком матері розвивається підвищена збудливість, судомний синдром, схильність до дерматитів, сеча і піт хворих мають характерний В«мишачийВ» запах, але головними симптомами ФКУ є судомні напади та олігофренія.

Більшість хворих - блондини зі світлою шкірою і блакитними очима, що визначається недостатнім синтезом пігменту меланіну. Діагноз захворювання встановлюється на підставі клінічних даних і результатів біохімічного аналізу сечі (на фенілпіровиноградну кислоту) і крові (на фенілаланін). З цією метою кілька крапель крові на фільтрувальному папері піддають хроматографії і визначають вміст фенілаланіну. Іноді використовують пробу Фелінга - в 2,5 мл свіжої сечі дитини додають 10 крапель 5% розчину трихлористого заліза і оцтової кислоти. Поява синьо-зеленого фарбування вказує на наявність захворювання. p> Метод лікування фенілкетонурії в даний час добре розроблений. Він полягає в призначенні хворому дієти (овочі, фрукти, варення, мед) і спеціально оброблених гідролізатів білків з низьким вмістом фенілаланіну (лофелак, кетони, мінафен та ін). У Нині розроблені методи допологової діагностики. Рання діагностика та профілактичне лікування попереджають розвиток хвороби.

Альбінізм (Очі-шкірний) описаний в 1959 р. Хвороба обумовлена вЂ‹вЂ‹відсутністю ферменту тирозинази. Для неї характерна знебарвлену шкіри, волосся, очей, незалежно від раси і віку. Шкіра хворих рожево-червона, абсолютно не загоряє. Має схильність до злоякісних новоутворень. Волосся білі або жовтуваті. Райдужка сіро-блакитного кольору, але може бути і розоватая через відображення світла від очного дна. Хворим властива сильна світлобоязнь, їх зір знижений і не поліпшується з віком.

Альбінізм зустрічається з частотою 1 на 39.000, успадковується за аутосомно-рецесивним типом ( см. додаток рис. 1 ). Ген локалізований на довгому плечі 11-ї хромосоми. br/>

Спадкові захворювання, пов'язані з порушенням обміну вуглеводів

Відомо, що вуглеводи входять до складу ряду біологічно-активних речовин - гормонів, ферментів, мукополісахаридів, що виконують енергетичну та структурну функції. У результаті порушення вуглеводного обміну розвивається глікогенових хвороба, галактоземія та ін

гликогеновие хвороба пов'язана з порушенням синтезу та розкладання глікогену - тваринного крохмалю. Глікоген утворюється з глюкози при голодуванні; в нормі він знову перетворюється на глюкозу й засвоюється організмом. При порушенні цих процесів у людини розвиваються важкі захворювання - різні типи глікогенозів. До них відносяться хвороба Гірке, хвороба Помпе та ін

Глікогеноз (I тип - хвороба Гірке). У хворих у печінці, нирках і слизовій кишечника накопичується велика кількість глікогену. Перетворення його на глюкозу не відбувається, тому що відсутній фермент глюкоо-6-фосфатаза, що регулює рівень глюкози в кр...ові. В результаті у хворого розвивається гіпоглікемія, у печінці, нирках і слизовій кишечника накопичується глікоген. Хвороба Гірке успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Відразу після народження головними симптомами хвороби є глікогеміческіе судоми і гепатомегалія (Збільшення печінки). З 1-го року життя відзначається затримка росту. Характерний вигляд хворого: велика голова, В«лялькове обличчяВ», коротка шия, виступаючий живіт ( Див. додаток мал. 2 ). Крім того, відзначаються носові кровотечі, затримка фізичного і статевого розвитку, м'язова гіпотонія. Інтелект при цьому нормальний. У крові підвищується рівень сечової кислоти, так що з віком може розвинутися подагра.

Як лікування використовується дієтотерапія: частий прийом їжі, підвищений вміст вуглеводів і обмеження жирів в дієті. p> Глнкогеноз (II тип - хвороба Помпе) протікає в важчій формі. Глікоген накопичується як у печінці, так і в скелетних м'язах, міокарді, легенях, селезінці, надниркових залозах, стінках судин, в нейронах.

У новонароджених потому 1-2 місяці з'являється м'язова слабкість, дефіцит 1,4-глюкозидази в печінці і в м'язах. У цей же період виникають кардіомегалія (збільшення серця) і макроглоссия (патологічне збільшення мови). Нерідко у хворих розвивається важка форма пневмонії через накопичення секрету в дихальних шляхах. Діти гинуть на першому році життя.

Хвороба успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Ген локалізований на довгому плечі 17-ї хромосоми. Діагностика захворювання можлива ще до народження дитини. З цією метою визначають активність ферменту 1,4-глюкозидази в амніотичної рідини і її клітинах.

Відомі й інші типи глікогенозів (III-VII), які в загальному повторюють клінічну картину першого типу. Для їх діагностики необхідні спеціальні біохімічні дослідження.

Галактоземія. При цьому захворюванні відбувається накопичення в крові хворого галактози, що призводить до ураження багатьох органів: печінки, нервової системи, очей та ін Симптоми хвороби з'являються у новонароджених після прийому молока, оскільки галактоза - складова частина молочного цукру лактози. При гідролізі лактози утворюється глюкоза і галактоза. Остання необхідна для мієлінізації нервових волокон. При надлишку галактози в організмі вона в нормі перетворюється на глюкозу за допомогою ферменту галактоза-1-фосфат-уріділтрансферази. При зниженні активності цього ферменту відбувається накопичення галактоза-1-фосфату, токсичного для печінки, мозку, кришталика ока.

Хвороба проявляється з перших днів життя розладами травлення, інтоксикацією (пронос, блювота, зневоднення). У хворих збільшується печінка, розвивається печінкова недостатність і жовтяниця. Виявляється катаракта (помутніння кришталика ока), розумова відсталість. У загиблих в перший рік життя дітей при розтині виявляють цироз печінки.

Найбільш точні методи діагностики галактоземії - визначення активності ферменту галактоза-1-фосфат-уріділтрансферази в еритроцитах, а також галактози в крові і сечі, де рівні її збільшені. При виключення з їжі молока (джерела галактози) і ранньому призначенні дієти хворі діти можуть нормально розвиватися.

Тип успадкування галактоземії - аутосомно-рецесивний. Ген локалізований па короткому плечі 9-й хромосоми. Хвороба зустрічається з частотою 1 на 16.000 новонароджених. br/>

Спадкові захворювання, пов'язані з порушенням ліпідного обміну

У число ліпідів входять холестерол (холестерин), тригліцериди, ефіри холестеролу, фосфоліпіди, сфінголіпіди та ін

Спадкові хвороби обміну ліпідів (ліпідози) поділяються на два основних типи: 1) внутрішньоклітинні, при яких відбувається накопичення ліпідів у клітинах різних тканин і 2) хвороби з порушенням метаболізму ліпопротеїдів, що містяться в крові.

До числа найбільш вивчених спадкових захворювань ліпідного обміну першого типу відносяться хвороба Гоше, хвороба Німана-Піка і амавротическая ідіотія (хвороба Тея-Сакса). p> Хвороба Гоше характеризується накопиченням цереброзидів в клітинах нервової і ретикуло-ендотеліальної системи, обумовленим дефіцитом ферменту глюкоцереброзідази. Це призводить до накопичення в клітинах ретикуло-ендотеліальної системи глюкоцереброзідов. У клітинах мозку, печінки, лімфатичних вузлах виявляються великі клітини Гоше. Накопичення цереброзиду в клітинах нервової системи призводить до їх руйнування.

Виділяють дитячу і ювенильную форми хвороби. Дитяча проявляється в перші місяці життя затримкою розумового і фізичного розвитку, збільшенням живота, печінки і селезінки, утрудненням ковтання, спазмом гортані. Можлива дихальна недостатність, інфільтрація (ущільнення легких клітинами Гоше) і судоми. Смерть настає на першому році життя ( див. додаток мал. 3 ). p> Найбільш часто зустрічається ювенільна форма хвороби Гоше. Вона вражає дітей різного віку і носить хронічний характер. Захворювання проявл...яється, як правило, на першому році життя. Виникають пігментація шкіри (коричневі плями), остеопороз (Зниження щільності кістки), переломи, деформація кісток. У тканинах мозку, печінки, селезінки, кісткового мозку міститься велика кількість глюкоцереброзідов. У лейкоцитах, клітинах печінки та селезінки знижена активність глюкозидази. Тип успадкування аутосомно-рецесивний. Ген локалізований на довгому плечі 1-ї хромосоми.

Хвороба Німанн - Піка обумовлена вЂ‹вЂ‹зниженням активності ферменту сфінгомієлінази. У результаті відбувається накопичення сфінгоміеліна в клітинах печінки, селезінці, мозку, ретикуло - ендотеліальної системі. Внаслідок дегенерації нервових клітин порушується діяльність нервової системи.

Виділяють кілька форм захворювання, що розрізняються клінічно (час початку, протягом і тяжкість неврологічних проявів). Однак є й загальні для всіх форм симптоми. p> Хвороба частіше проявляється в ранньому віці. У дитини збільшуються лімфатичні вузли, розміри живота, печінки та селезінки; відзначаються блювота, відмова від їжі, м'язова слабкість, зниження слуху і зір ( див. додаток мал. 4 ). У 20-30% дітей на сітківці ока виявляється пляма вишневого кольору (симптом В«вишневої кісточки В»). Поразка нервової системи веде до відставання нервово-психічного розвитку, глухоті, сліпоті. Різко знижується стійкість до інфекційних захворювань. Діти гинуть у ранньому віці. p> Спадкування хвороби - аутосомно-рецесивне. Ген сфінгомієлінази картірован на хромосомі 11. p> Діагностика хвороби Німана-Піка заснована на виявленні в плазмі крові і спинномозкової рідини підвищеного вмісту сфінгоміеліна. У периферичної крові виявляються великі зернисті пінисті клітини Піка. Лікування симптоматичне. p> ідіотії (Хвороба Тея-Сакса) також відноситься до захворювань, пов'язаних з порушенням ліпідного обміну. Для неї характерне відкладення в клітинах мозку, печінки, селезінки та інших органах ліпіду гангліозиду. Причина - зниження активності ферменту гексозамінідази А в організмі. У результаті відбувається руйнування аксонів нервових клітин. p> Хвороба проявляється у перші місяці життя. Дитина стає млявим, малорухливим, байдужим до оточуючим. Затримка психічного розвитку призводить до зниження інтелекту до ступеня ідіотії. Відзначається м'язова гіпотонія, судоми, характерний симптом "Вишневої кісточки" на сітківці ока. До кінця першого року життя настає сліпота. Причина - атрофія зорових нервів. Пізніше розвивається повна обездвиженность. Смерть настає на 3-4 роки. p> Тип успадкування хвороби - Аутосомно-рецесивний. Ген локалізований на довгому плечі 15-ї хромосоми. br/>

Спадкові хвороби сполучної тканини

Роль сполучної тканини в організмі пов'язана з опорною, трофічної і захисної функціями. Найважливішими компонентами, сполучної тканини є:

а) клітинні компоненти;

б) колагенові, еластичні і ретикулярні волокна;

в) аморфне основне речовина.

Складна структура сполучної тканини задана генетично. Патологія в

її системі є причиною різних спадкових захворювань і обумовлена вЂ‹вЂ‹в тій чи іншій ступеня порушеннями будови структурних білків - колагену.

Більшість хвороб сполучної тканини пов'язано з дефектами опорно-рухового апарату та шкіри. До числа їх відносяться синдром Марфана, синдром Елерса-Данлоса, а також мукополісахаридози.

Синдром Марфана ("павукові пальці") відноситься до числа спадкових хвороб обміну речовин і характеризується системним ураженням сполучної тканини. Успадковується за аутосомно-домінантним типом з високою пенетрантностью і різним ступенем експресивності. З цим пов'язаний значний клінічний та вікової поліморфізм. Вперше синдром був описаний В. Марфану в 1886 р. Причина хвороби - мутація в гені, відповідальному за синтез білка сполучнотканинних волокон фібриліну. Блокування його синтезу призводить до підвищеної розтяжності сполучної тканини.

Хворих з синдромом Марфана відрізняють високий зріст, довгі павукоподібні пальці, деформація грудної клітини (воронкообразная, килевидная, сплощена), плоскостопість. Нерідко мають місце стегнові та пахові грижі, гіпоплазія (недорозвинення) м'язів, м'язова гіпотонія, погіршення зору, зміна форми і розміру кришталика, значна міопія аж до відшарування сітківки, гетерохромія (різне фарбування ділянок райдужки); підвивих кришталика, катаракта, косоокість.

Крім перерахованого, при синдромі Марфана характерні вроджені вади серця, розширення аорти з розвитком аневризми. Нерідко відзначаються розлади органів дихання, ураження шлунково-кишкового тракту та сечовивідної системи.

Лікування в основному симптоматичне. Позитивне дію роблять масаж, лікувальна фізкультура, а в ряді випадків оперативне втручання. Велике значення має рання діагностика захворювання. Частота синдрому Марфана в популяції дорівнює 1:10.0 (1:15.000). p> Слід зазначити, що синдромом Марфана с...траждали президент США Авраам Лінкольн, великий італійський скрипаль і композитор Ніколо Паганіні.

Мукополісахаридози представлені цілою групою спадкових захворювань сполучної тканини. Для них характерне порушення в організмі метаболізму кислих глікозаміногліканів, що пов'язано з недостатністю лізосомальних ферментів. У результаті патологічні продукти обміну відкладаються в сполучній тканині, в печінці, селезінці, рогівці і в клітинах центральної нервової системи. p> Перші відомості про мукополісахарідозов з'явилися в 1900 р., а потім у 1947-1919 рр.. Ще раніше це захворювання було відомо під назвою "гаргоілізм", оскільки зовні пробанди нагадували фігури, прикрашали собор Паризької Богоматері.

При мукополісахарідозов уражаються опорно-руховий апарат, внутрішні органи, очі, нервова система.

Клінічними ознаками хвороби служать уповільнення зростання, коротка шия і тулуб, деформація кісток, зниження інтелекту, грубі риси обличчя з великими губами і мовою, пупкові і пахові грижі, вади серця, порушення психічного розвитку з відставанням від норми.

Тип успадкування хвороби - Аутосомно-рецесивний. Ген картірован на короткому плечі 4-к хромосоми. p> Всього виділяють 8 основних типів мукополісахарідозов залежно від зниження активності різних ферментів та особливостей клінічних ознак. Для визначення типу захворювання досліджуються біохімічні показники кислих глікозаміноглюканов в крові та сечі хворих.

Лікування: дієтотерапія, фізіопроцедури (електрофорез, магнітотера-Пія, масаж, лікувальна фізкультура і ін), гормональні та серцево-судинні засоби.

Спадкові порушення обміну в еритроцитах

До цієї групи відносяться хвороби, пов'язані найчастіше з укороченням терміну життя еритроцитів, а також зі зниженням його рівня в крові. Гемоглобін - основний білок еритроцитів. У Нині добре вивчена амінокислотна послідовність і структура його молекули. Вивчення гемоглобіну почалося з відкриття спадкової захворювання-серповидноклітинній анемії. Було показано, що молекулярна структура серповидноклеточности гемоглобіну відрізняється від нормального.

Принаймні вдосконалення методів електрофорезу були виявлені більше 400 варіантів гемоглобіну і розшифрована їх повна амінокислотна послідовність. Встановлено, що молекула людського гемоглобіну складається з 4-х поліпептидних ланцюгів (О±, ОІ, Оі, Оґ). Більшість різновидів гемоглобіну людини має ідентичні О±-ланцюга і розрізняються по решті ланцюгах. До кожної ланцюга глобіну у специфічному ділянці приєднується молекула небілкової природи - гемогруппи, або гем. Чотири глобінових ланцюга разом з геммами утворюють функціональну молекулу гемоглобіну, яка переносить кисень з легень у тканини.

Молекула глобіну складається з 141 - 146 амінокислотних залишків, розташованих у суворо визначеному порядку. Послідовність амінокислот у білку називається його первинної структурою. Просторове взаєморозташування сусідніх мономерів в поліпептидного ланцюга іменується вторинною структурою, а тривимірна конфігурація білкових субодиниць - структурою третинної. Четвертинна ж структура гемоглобіну реалізується у взаємній організації чотирьох субодиниць у складі функціонуючої молекули.

У дітей і дорослих переважаючим типом гемоглобіну є НВА, що з двох О±-та двох ОІ-ланцюгів (aОІ), О±-ланцюга у всіх гемоглобінів ідентичні. О±-і ОІ-ланцюга розрізняються за багатьма амінокислотним залишкам. У всіх дорослих є 2-3% гемоглобіну НВА 2 . Характерна для нього Оґ-ланцюг відрізняється від ОІ-ланцюга по 10 амінокислотним залишкам. Після народження у всіх дітей виявляється також невелика кількість {менше 1%) фетального гемоглобіну НbF. Оі - ланцюг значно відрізняється від ОІ-ланцюгів. Синтез Оі-ланцюгів у ембріона відбувається в основному в печінці і селезінці, але можуть вони синтезуватися і в клітинах кісткового мозку. А ОІ-ланцюга, навпаки, синтезуються головним чином у клітинах кісткового мозку.

Всі нормальні гемоглобіни людини мають ідентичну тривимірну структуру, оптимальну для переносу кисню.

Амінокислотна послідовність кожної глобіновой ланцюга кодується своїм геном, так само як і синтез небілкової гемогруппи.

Гени глобине у людини утворюють мультігенное сімейство і розташовані на хромосомах двох кластерів (Кластери - група генів, розташованих в певних локусах, об'єднаних загальними функціями.) - О±-кластер займає 25000 пар нуклеотидів в короткому плечі 16-ї хромосоми. Сімейство Оі - ОІ - Оґ-генів розташоване в короткому плечі 11-ї хромосоми (60 000 п. н.).

Всі глобінових гени мають схожу функціональну організацію. Вони містять 3 кодують послідовності (зкзони) і 2 интрона, що транскрибуються разом з екзонами і вирізаються в ході процессннга. Варіанти гемоглобінів виникають у результаті мутацій в конкретному глобінових гені. Ці варіанти (найчастіше) відрізняються однією амінокислотою у глобіновой ланцюга. Описано більше 35...0 таких одиничних замін. Заміни амінокислот впливають на спорідненість молекули гемоглобіну кисню. Порушення ж його функцій веде до виникнення захворювань. До інших типам мутацій, що змінює гемоглобін, відносяться: делеції, дуплікації, мутації зсуву рамки зчитування, мутації, що порушують процесинг РНК і ін

У результаті мутацій в еритроцитах і гемоглобіні виникають спадкові хвороби людини - гемолітичні анемії і гемоглобінопатії.

Гемолітичні анемії включають захворювання, обумовлені зниженням рівня гемоглобіну і укороченням терміну життя еритроцитів. Крім того, причиною хвороби можуть бути:

1) Порушення мембрани еритроцитів.

2) Порушення активності ферментів еритроцитів (ферментів, гліколізу пентозофосфатного циклу та ін.)

3) Порушення структури або синтезу гемоглобіну.

Розглянемо коротко найбільш поширену форму спадкової гемолітичної анемії у людини.

Спадковий мікросфероцитоз - гемолітична анемія Мінковського-Шоффара. Хвороба описана в 1900 Приблизно в половині випадків вона проявляється у новонароджених. Діагноз ставиться у віці 3-10 років. Захворювання обумовлене генетичними аномаліями еритроцитів і пов'язане з вродженою недостатністю ліпідів їх оболонки. У результаті підвищення проникності мембрани в клітину проникають іони натрію і втрачається АТФ. Еритроцити беруть сферичну форму. Змінені еритроцити руйнуються в селезінці з утворенням токсичного білка - білірубіну.

При даному захворюванні відзначають жовтяницю, анемію, спленомегалію (розрив селезінки), зміни скелета. Хвороба може протікати у двох формах - хронічної та гострої, при якій посилюється гемоліз, що обумовлює анемію. p> У дітей в перші місяці життя часто виникає "ядерна жовтяниця". Причина - поразка ядер головного мозку за рахунок високого вмісту білірубіну. У більш старшому віці високий рівень білірубіну призводить до утворення каменів і розвитку жовчнокам'яної хвороби.

Для хворих характерно збільшення селезінки і печінки, деформація скелета; баштовий череп, готичне небо, порушене розташування зубів.

Для діагностики захворювання досліджують кров. Характерними ознаками є виявлення мікросфероцітов, зниження осмотичної стійкості еритроцитів і ін

Тип спадкування - аутосомно-домінантний з неповною пенетрантностью. Ген картірован на короткому плечі 8-ї хромосоми.

Спадкові аномалії циркулюючих білків. Гемоглобінопатії. p> Гемоглобінопатії - це хвороби, пов'язані з спадковим порушенням синтезу гемоглобіну. Виділяють кількісні (структурні) і якісні їх форми. Перші характеризуються зміною первинної структури білків гемоглобіну, що може призводити до порушення його стабільності та функції. При якісних формах структура гемоглобіну залишається нормальною, знижена лише швидкість синтезу глобінових ланцюгів.

Таласееміі. Дана патологія обумовлена вЂ‹вЂ‹зниженням швидкості синтезу поліпептидних ланцюгів нормального гемоглобіну А. Вперше бодазнь описана в 1925 м. Її назва походить від грецького "Таласса" - Середземне море. Вважають, що з середземноморським регіоном пов'язано походження більшості носіїв гена таласемії.

Талассемия зустрічається в гомо-і гетерозиготних формах. По клінічній картині прийнято розрізняти більшу, проміжну, малу і мінімальну форми. Зупинимося на одній з них. p> Гомозиготна (велика) талассемня, вона ж - анемія Кулі викликається різким зниженням утворення гемоглобіну НbA і збільшенням кількості гемоглобіну F.

Клінічно хвороба виявляється до кінця першого року життя дитини. Для неї характерні монгодлоідность особи, баштовий тип черепа, відставання фізичного розвитку. При даній патології в крові хворого виявляються мішеневідние еритроцити з низьким вмістом Нв, укороченою тривалістю життя і підвищеною осмотичної стійкістю. У хворих відзначається збільшення селезінки і, рідше, печінки. p> По тяжкості захворювання виділяють кілька форм таласемії. Важка таласемія закінчується швидкої загибеллю в перші місяці життя дитини. При хронічній - хворі діти доживають до 5-8 років, а при легких формах, хворі доживають до дорослого віку,

Серповидноклітинна анемія - найбільш часто зустрічається спадкове захворювання, викликане зміною структури молекули гемоглобіну. Люди, які страждають серпів ідно-клітинною анемією, в більшості випадків гинуть, не досягнувши зрілого віку. В умовах низького парціального тиску кисню їх еритроцити набувають форму серпа. У батьків хворого еритроцити мають кілька змінену форму, але вони не страждають анемією.

Це захворювання вперше виявив в 1910 р. Дж. Херрік у студента-негра, що страждав важкою формою анемії. У крові хворого він виявив еритроцити незвичайної серповидної форми. Виявилося, що це захворювання не рідкісне явище у американських негрів ( см. додаток рис. 8 ). p> У 1946 р. Нобелівський лауреат Л. Полінг з колегами провели біохімічний і генетичний аналіз гемоглобіну хворих і з...дорових людей і показали, що гемоглобіни нормальних і серповидноклеточности еритроцитів розрізняються по рухливості в електричному полі і розчинності. Виявилося, що гемоглобін у людей з ознаками серповидноклеточности представляє суміш рівних кількостей і нормального і мутантного гемоглобіну. Стало ясно, що мутація, що викликає серповидноклеточную анемію, пов'язана із зміною хімічної структури гемоглобіну.

Подальші дослідження показали, що у разі серповидноклітинної анемії відбувається заміна глютамінової кислоти на валін в шостий парі нуклеотидів гена, що кодує ОІ-ланцюг гемоглобіну людини. У гетеро-зигот змінений гемоглобін становить 20-45%, у гомозигот - 60-99% загального гемоглобіну.

При даній патології відзначають блідість шкіри і слизових оболонок, жовтушність. У 60% дітей збільшена печінка. Відзначається також шуми в області серця та ін Хвороба протікає у вигляді чергування кризів і ремісій.

Спеціальних методів лікування немає. Важливе значення має запобігання хворого від впливу факторів, провокують розвиток хвороби (гіпоксія, зневоднення, холод та ін.)

хромосомних хвороб ЛЮДИНИ

До хромосомним відносяться хвороби, зумовлені геномними мутаціями або структурними змінами окремих хромосом.

Хромосомні хвороби виникають в результаті мутацій в статевих клітинах одного з батьків. З покоління в покоління передаються не більше 3-5% з них. Хромосомними порушеннями обумовлені приблизно 50% спонтанних абортів і 7% всіх мертвонароджень. За даними 1987 з 1000 новонароджених 7 мали різні хромосомні аномалії.

Всі хромосомні хвороби прийнято ділити на дві групи.

Пов'язані з аномаліями числа хромосом.

У цю групу входять три підгрупи:

1. Хвороби, зумовлені порушенням числа аутосом. p> 2. Хвороби, пов'язані із збільшенням або зменшенням числа статевих Х-і У-хромосом.

3. Хвороби, причиною яких є полиплоидия - кратне збільшення гаплоїдного набору хромосом.

Пов'язані зі структурними порушеннями (аберацією) хромосом.

Їх причинами бувають:

1. Транслокації - обмінні перебудови між негомологічних хромосомами.

2. Делеції - втрати ділянки хромосоми.

3. Інверсії - повороти ділянки хромосоми на 180 градусів.

4. Дуплікації - подвоєння ділянки хромосоми.

5. Ізохромосома - хромосоми з повторюваними генетичним матеріалом в обох плечах.

6. Виникнення кільцевих хромосом (з'єднання двох кінцевих делеций в обох плечах хромосоми).

В даний час у людини відомо більше 700 таких захворювань, викликаних структурними порушеннями хромосом. Наявні дані показують, що близько 25% припадає на аутосомні трисомії, 46% - на патологію статевих хромосом. Структурні перебудови складають 10,4%. Серед хромосомних перебудов найбільш часто зустрічаються транслокації і делеції.

Розглянемо найбільш часто надибуємо хромосомні хвороби.

Синдром Дауна (Трисомія по 21-й хромосомі). Дане захворювання відноситься до числа найбільш поширених патологій людини. Зустрічається у новонароджених з частотою 1:700-800. Частота народження дітей з хворобою Дауна залежить від віку матері і меншою мірою від віку батька. Ризик народження хворої дитини матір'ю в 40-46 років у 16 вЂ‹вЂ‹разів вище, ніж в 20-24 року. Помітних відмінностей за частотою захворювання хворобою Дауна в різних географічних і расових популяціях ( див. додаток табл. 1 і 2 ) НЕ відзначається. Зазвичай трисомія по 21-й парі хромосом становить близько 95% від загального числа хворих з синдромом Дауна. Приблизно 4% хворих страждає Транслокаційний формою і близько 2% - мозічнимі. При Транслокаційний варіанті в каріотипі спостерігається 46 хромосом, а зайва 21-а хромосома транс-лоціювати найчастіше на хромосому з груп D або G.

лежати в основі синдрому Дауна нерасхожденіе 21-ї пари хромосом відбувається або в яйцеклітині під час мейозу, або на ранніх стадіях дроблення зиготи.

Співвідношення хворих хлопчиків і дівчаток серед новонароджених складає 1:1. Ознаки синдрому помітні вже при народженні і пізніше проявляються більш чітко. Хворі зазвичай невисокого зросту, відрізняються недоумством. У них характерна зовнішність: монголоїдної розріз очей, кругле сплощене особа, короткий ніс, плоска перенісся, епікант (півмісяцева вертикальна складка у внутрішнього кута ока), маленькі деформовані вуха, напіввідкритий рот га злегка висунутим язиком і виступаючою нижньою щелепою ( див. додаток мал. 9 ), ( див. додаток табл. 3 ). p> За рахунок сильної м'язової гіпотонії обсяг рухів у суглобах збільшений. Діти з синдромом Дауна в перший рік життя помітно відстають в психомоторному - розвитку. Вони пізніше починають ходити і сидіти. Нерідко у них скасовуються вроджені вади серця, характерні зміни дерматогліфіки (на долоні є глибока "мавпяча борозна").

Розумовий розвиток хворих з синдромом Дауна ві...дстає; якщо не застосовуються спеціальні методи навчання можливе, розвиток важкої ідіотії. Хвороба супроводжується розладом ендокринних залоз, порушенням обміну речовин, зниженням імунітету. З цієї причини вони часто хворіють пневмонією, інфекційними захворюваннями ( див. додаток табл. 4 ).

Тривалість життя хворих обмежена. Однак за допомогою спеціальних методів навчання, зміцнення фізичного здоров'я, правильного харчування та догляду, застосування лікарських препаратів та ін її можна значно продовжити. Багато людей з синдромом Дауна здатні жити самостійно, оволодіти нескладними професіями, створювати сім'ї.

Синдром Едвардса (Трисомія по 18-й хромосомі). Описано в 1960 р. Едвардсом. Частота хворих серед новонароджених дорівнює 1:5000 - 1:7000. Співвідношення хлопчиків і дівчаток з синдромом Едвардса становить 1:3. Причини переважання хворих дівчаток поки не відомі.

Найбільш характерними особливостями синдрому є зміни мозкового черепа та обличчя, дефекти опорно-рухового апарату, серцево-судинної системи і статевих органів.

Зовнішня картина порушень різноманітна: маленький рот, вузькі і короткі очні щілини, косоокість, низькорозташовані і деформовані вуха, вивернута нижня губа, коротка і складчаста шия, який виступає потилицю, подовжений череп.

Відзначаються також флексорного положення кистей, аномально розвинені стопи, клишоногість та ін Для синдрому характерні дефекти сечової системи, вади серця ( див. додаток рис. 10 ). p> 90% дітей з синдромом Едвардса гинуть до 1 року. Причиною смерті стають пневмонії, кишкова непрохідність, серцево-судинна недостатність. br/>

Синдроми, зумовлені внутріхромосомнимі перебудовами

До цього типу перебудов хромосом (поряд з розподілами, дуплікації і інверсіями) відносяться часткові трисомії і моносомії аутосом. Виявлення зазначених хромосомних порушень стало можливим після розробки методів диференціальної забарвлення хромосом, дозволяють не тільки ідентифікувати кожну хромосому набору, але і судити про походження аномальної хромосоми, її додаткового або втраченого ділянки. В даний час для більшості хромосом людини виявлені часткові дуплікації або делеції. Вони можуть торкатися як коротке або довге плече хромосоми, так і одночасно обидва плеча. Для багатьох хромосом виявлена відносна клінічна специфічність фенотипічних відхилень при аутосомних часткових трисоміях або Моносомія, однак клініко-цитогенетичні синдроми поки виділити не вдалося.

Наведемо приклад синдрому, обумовленого внутріхромосомной патологією.

Синдром "Котячого крику" пов'язаний з делеції короткого плеча 5-ї хромосоми. Вперше описаний Дж.Леженом в 1963 р. Ознакою його служить незвичайний плач дітей, що нагадує нявкання або крик кішки. Це пов'язано з патологією гортані або голосових зв'язок. Проте з віком цей крик зникає.

Клінічна картина синдрому значно варіює. Найбільш типовий, крім "котячого крику", є розумовий і фізичний недорозвинення, мікроцефалія (аномально зменшена голова).

Своєрідний зовнішній вигляд хворих: місяцеподібне обличчя, мікрогенія (маленькі розміри верхньої щелепи), епікант (вертикальна складка шкіри у внутрішнього кута очної щілини), висока небо, плоска спинка носа, косоокість. Вушні раковини розташовані низько і деформовані. Відзначаються також вроджені вади серця, патологія кістково-м'язової системи, сіндактілія стоп (повне або часткове зрощення сусідніх пальців), плоскостопість, клишоногість тощо), м'язова гіпотонія ( див. додаток мал. 11 ).

Більшість дітей вмирає в ранньому віці. Разом з тим відомі описи хворих старше 50 років. Популяційна частота синдрому "котячого крику" 1:40000 - 1:50000 новонароджених. Розмір делеції в різних випадках різний. p> Синдроми з числовими аномаліями статевих хромосом

Синдром Шерешевського-Тернера вперше описаний Н.А.Шерешевскім в 1925 р., а пізніше, в 1938 р. Х.Х.Тернером.

Причиною хвороби є порушення розбіжності статевих хромосом. Хворіють тільки жінки, у них відсутня одна Х-хромосома (45 ХО).

Частота народження синдрому 1:3000 новонароджених дівчаток. Відзначається, що тільки у 20% жінок вагітність хворим плодом зберігається до кінця і народжується жива дитина. У інших випадках відбувається мимовільний аборт або мертвонародження.

Для синдрому характерні: низькорослість, статевий інфантилізм, соматичні порушення. У дітей вже на першому році життя відзначається відставання в рості, що стає найбільш чітко помітно до 9-10 років. Середній зріст хворих дорослих жінок становить в середньому 135 см. У них є аномалії у розвитку скелета: коротка шия з бічними шкірними складками, коротка і широка грудна клітка, надмірна рухливість ліктьових і колінних суглобів, вкорочення 4-5-го пальців на руках. Характерний зовнішній вигляд хворих: микрогнатия (недорозвинення нижньої щелепи), епікант, низько посаджені деформовані ву...ха, високе тверде небо та ін ( див. додаток мал. 12 ). Нерідко відзначається косоокість, катаракта, дефекти слуху, аномалії сечової системи (подвоєння нирок, сечовивідних шляхів).

Важливою особливістю цього захворювання є статевий інфантилізм. Внутрішні і зовнішні геніталії недорозвинені, в період статевого дозрівання вторинні статеві ознаки відсутні або розвинені слабко, недорозвинені піхву і матка, менструацій немає, хворі безплідні. Однак у літературі існують дані про народження дітей у жінок з синдромом Шерешевського-Тернера.

У 50% випадків хворі страждають розумовою відсталістю, вони пасивні, схильні до психогенним реакцій і психозів.

Тривалість життя близька до норми. Лікування спрямоване на стимуляцію росту і зменшення статевого інфантилізму (тривалі курси статевих гормонів та ін.)

Синдром дісоміі по Y-хромосомі (47, XYY) описаний в 1961 р. Зустрічається з частотою 1 на 1000 новонароджених хлопчиків.

Чоловіки з набором хромосом 47 XYY не відрізняються від норми за фізичному і розумовому розвитку. Відзначається невелике збільшення зростання - близько 185 см. Іноді спостерігається незначне зниження інтелекту, схильність до агресивних і антисоціальних вчинків. За деякими даними, у місцях укладення чоловіків з генотипом XYY в 10 разів більше, ніж чоловіків з нормальним генотипом. br/>