і 333 року до н. е.. дві армії зустрілися біля міста Ісса, в тому місці, де річка Пінар впадає в Середземне море. Якщо при Гранике Олександр Македонський бився з найманцями, більшість з яких були такими ж греками, як і більшість його воїнів, то тепер перед ним стояв весь цвіт персів і мідян, племена, що населяють Азію і ведені самим Дарієм III. Перемога над ними означала повне підкорення Малої Азії, звільнення іонійських греків від вікової Залежно від персів. Дарій був розбитий і втік, кинувши свою матір, дружину і дітей. Олександр отримав поранення в стегно, але не залишив командування. Він наказав звертатися з родичами перського царя відповідно їх знатності і високому становищу, пояснивши їм, що воює з Дарієм не з особистої ворожнечі, а законно відвойовує владу над Азією. Після цього він заснував південніше Ісси першу з численних Олександрії і продовжив похід.
Війська Олександра, рухаючись вздовж моря, минули гірські проходи Тавра і опинилися в Фінікії. Перед ними лежали головні міста фінікійців: Бібл, Сидон і Тир. Одночасно частина македонців здійснила рейд на Дамаск, де були захоплені величезні скарби, взяті Дарієм на війну.
Олександр Македонська без бою взяв Бібл і Сидон, жителі яких ненавиділи персів, і осадив Тир. Жителі Тіра не збиралися здаватися, оскільки сподівалися на допомогу своєї могутньої колонії - Карфагена. Вони запропонували грекам визнати їх владу, але не бажали пускати їх у місто. Тир, найбільше місто фінікійців, був розташований частиною на березі, а частиною на скелястому, обнесеному неприступними стінами острові, де знаходилася закрита гавань.
Сім місяців тривала облога міста. За наказом Олександра було розпочато будівництво дамби, яка мала з'єднати острів з материком, щоб греки змогли підтягти до стін тарани і облогові машини. Жителі міста відіслали велику частина жінок та дітей в Карфаген, а самі люто відбивали всі атаки македонського війська. Нарешті, коли дамба була готова, грецьке військо пішло на штурм. Але тірійци мужньо оборонялися, використовуючи свій великий і потужний флот. Тільки коли облогові машини насилу проломили в стіні пролом і туди кинулися війська, Тир упав. Олександр Македонський жорстоко розправився з захисниками міста і, всупереч очікуванням Дарія, рушив не в Персію, а продовжив похід вздовж узбережжя Середземного моря і в грудні 332 року до н. е.. прибув до Єгипту.
Єгипет зустрів греків як визволителів. Олександр без бою зайняв країну і урочисто вступив в Мемфіс, древню столицю фараонів. Він проявив повагу до єгипетським святинь, повелів відновити храми та скоїв жертвоприношення, а жрецтво визнало його фараоном і сином бога Амона.
З втратою Єгипту перси позбавлялися останніх баз на Середземному морі і головного джерела зерна. Новий фараон Єгипту заснував у гирлі Нілу другу за рахунком Олександрію, якій судилося зберегти це ім'я до наших днів і стати одним з найбільш великих міст античного світу.
Восени 331 року-до н. е.. Олександр Македонський продовжив переслідування Дарія III. Перський цар встиг зібрати у Вавилона нову армію, яка повинна була вторгнутися в Малу Азію. Але Олександр не став чекати, поки противник з'явиться на берег Середземного моря, і сам наніс перший удар. Зробивши блискавичний одіннадцатідневний перехід, 47-тисячна грецька армія, переправившись через Євфрат і Тир, несподівано для персів опинилася в серці Месопотамії. 1 жовтня у села Гавгамели відбулося останнє великий бій у цій війні. Олександр розгромив 100-тисячний військо персів. Дарій, кинувши все, втік до Мідію, залишивши біля ніг македонського царя підкорену Азію.
Олександр Великий відклав переслідування Дарія III на пізніший термін, вирішив спочатку захопити багаті міста держави Ахеменідів. Вавилон відчинив перед греками свої ворота, здавшись без бою. Зупинившись на час в цьому стародавньому місті, Олександр послав в Сузи передовий загін, щоб захопити скарбницю перських царів до того, як вона буде розграбована місцевими жителями. У Сузах грекам дісталося 50 тис. талантів срібла (1310 т) і 9 тис. талантів золота (236 т).
Незабаром в Сузи прибули основні сили, ведені Олександром. Залишивши в місті сім'ю Дарія, греки рушили до другої резиденції перських царів - Персеполь. Розбивши що заважало проходу через гори плем'я уксіев, Олександр вийшов до ущелини Перські ворота, за яким ховався місто. В ущелині розташувалося 40-тисячне перське військо, готове захищати царську резиденцію і зберігаються в ній скарби. Однак македонському війську не довелося штурмувати Перські ворота. У табір Олександра прийшов старий-пастух, грек, якого перси в молодості взяли в рабство. Він показав цареві гірську стежку, по якій військо обійшло ущелині і вийшло в тил персам. Противник в страху біг, не прийнявши бою, а Олександр через кілька днів в'їхав у спорожнілий Персеполь, який він віддав на розграбування своїм солдатам, а потім наказав спалити ненависний кожному еллінові місто ...
