становлено, що інгібування зворотного захоплення НА і серотоніну, що спостерігається при дії іміпраміну і дезипраміну як in vitro, так і in vivo супроводжується посиленням синаптического дії цих моноамінів за рахунок збільшення їх позаклітинної концентрації. Аналогічний результат досягається висловах інгібування моноаміноксидази, так як при цьому сповільнюється метаболічна деградація нейромедіаторів-моноамінів, їх внутрішньоклітинний вміст і пресинаптичне вивільнення збільшуються. Важливо зазначити, однак, що ефект інгібування зворотного захоплення нейромедіаторів проявляється вже при одноразовому застосуванні препаратів, в той час як для досягнення клінічного антидепресивного ефекту потрібно кілька тижнів. Крім того, відомо, що кореляції між інгібіторної (щодо функції зворотного захоплення) концентраціями антидепресантів та їх середніми терапевтичними дозами в клініці не існує (
Див. табл. 5. 3 )
. У пошуках молекулярної мішені для дії антидепресантів були описані центри специфічного високоафінного зв'язування іміпраміну на мембранах мозку і тромбоцитів, що отримали назву Іміпрамінові рецепторів. Пізніше було показано, що ці ділянки являють собою специфічний білок, вбудований в пресинаптичних мембрану закінчень серотонінергічних нейронів, так званий мембранний транспортер серотоніну, в даний час детально охарактеризований молекулярно-біологічними методами. Тим самим здатність антидепресантів інгібувати зворотне захоплення нейромедіаторів отримала підтвердження на сучасному методичному рівні. Основні елементи механізму дії антидепресантів зручно розглянути на
малюнку 5.1 . В
Малюнок 5.1.
Ефекти хронічного застосування ТЦА на рівні взаємодії норадренергічних і серотонінергічних нервових закінчень з постсинаптическим нейроном.
В
Як видно, на пре-і постсинаптичні рівні є декілька молекулярних "Мішеней", на які направленодействіе антидепресантів. Пресинаптичне ланка адренергічного синапсу представлено: а) мембранним транспортером, що забезпечує зворотний захоплення НА (показаний стрілкою), б) ферментом МАО, локалізованому в мітохондріях; в) альфа 2 -адренорецептором, що здійснює гальмівний контроль пресинаптичного вивільнення НА (відповідно блокада цього рецептора веде до збільшення викиду нейротрансмітера, посиленню нейропередачі). На постсинаптичні мембрані локалізовані альфа 1-і бета-адренорецептори. Відмінність нейрохимической організації серотонінергичеського нейрона полягає в тому, що на рівні пресинапса крім специфическоготранспортера 5-HT (показаний стрілкою) функціонують два види рецепторів: серотоніновий ауторецептор 5-HT 1A і адренергический гетерорецептортіпа альфа 2 , які забезпечують подвійний модулюючий контроль серотонинергических нейропередачу. На постсинаптическом нейроні локалізовані два види адрено-(альфа 1 - і бета-) рецепторів і два різновиди рецеп...
