Шейбані володів обома основними середньоазіатськими мовами - узбецьким і таджицьким, а в молодості належав до дервішських братству Накшбанді. Це дозволило йому спертися в боротьбі на авторитет релігійних ортодоксів, які підтримали його в боротьбі з тимуридів.
Рішучі дії почалися з того, що в 1499 році військо Шейбані вторглося в долину Зеравшану і зайняло спочатку Бухару, а пізніше Самарканд, зробивши по ходу руху всілякі руйнування. Таке поведінка прибульців не могло викликати ентузіазму з боку місцевих жителів, які перебили в Самарканді надісланий Шейбані гарнізон і викликали на підмогу з Фергани молодого султана Бабура. Шейбані, який перебував зі своїм військом неподалік, незабаром з'явився під стіни Самарканда і обложив місто, в якому за недалекоглядності не було припасено достатньої кількості продовольства. Через розпочатого голоду результат облоги був вирішений наперед, і Бабур, боячись помсти, таємно вночі покинув Самарканд, який був негайно зайнятий Шейбані, що перетворив Самарканд в свою столицю. 1505 року Шейбані приєднав до своїх володінь Ургенч, а потім Герат з тим, щоб розгорнути подальший наступ і до кінця 1507 підпорядкувати собі всі землі Мавераннахра і Хорасана, а також Кандагар. Якщо міста дійсно платили данину мали поставлені Шейбані гарнізони, то важкодоступні гірські князівства підкорялися прибульцям лише номінально. Бажаючи покласти цьому край і привести горців до покори, Шейбані в 1510 році організував похід проти племен Гератський області, що варто було його армії численних втрат. Уцілілі після боїв у важких гірських умовах кочівники поверталися, за свідченням сучасника, пішки, втративши коней і все спорядження.
Згуртоване зусиллями Шейбані держава, що трималась на військовій силі кочівників, взагалі не схильних до постійності, виявилося ласою здобиччю для сусіднього Ірану, звідки засновник династій Сефевідів шах Ісмаїл (1502-1524) напав на Хорасан. В 1510 році Ісмаїл підійшов до Мерву і спробував його осадити, проте незабаром зрозумів безперспективність такої спроби. Не бажаючи відмовитися від плану розширення своїх володінь на схід і разом з тим, не маючи можливості взяти Мерв, Ісмаїл вирішив схитрувати. Він зробив вигляд, що йде, зняв табір і відвів військо від міських стін. Як і слід було очікувати, легковажні кочівники тут же організували погоню, і Шейбані на чолі своїх воїнів покинув неприступну цитадель. Близько Махмудабада, в районі Мерва сталося запеклий бій, в якому загинуло не тільки безліч узбецьких воїнів, а й сам Шейбані. Розвиваючи успіх, Ісмаїл зайняв Мерв і Герат, а потім відправив частина військ у Кабул, де перебував у цей час втік з Самарканда султан Бабур. Отримавши війська і звістка про загибель Шейбані, Бабур виступив у похід, маючи на планах захопити Мавераннахр. Загибель Шейбані внесла сум'яття в ряди його прихильників, і вони не змогли організувати серйозного опору. Поверивший у свою удачу Бабур зайняв спочатку Гиссар, а під кінець 1512 і Самарканд.
Проте тріумф Бабура був недовгим. Шейбаніди взяли низку заходів проти його просування, серед яких не останнє місце займало використання ідеологічного фактора: духовенство, яке складалося на цих територіях в основному з представників сунітського напряму ісламу, займалося серед населення пропагандою проти Бабура, що спирався на військову силу, надану іранцями-шиїтами. У 1513 Бабур в Мавераннахре потерпів від Шейбанідов жорстокої поразки, змушений був залишити Самарканд і відступити в надії на іранську допомогу.
Отримавши звістку про поразку Бабура, шах Ісмаїл дійсно послав на підмогу своєму ставленику армію, що складалася з 60 тис. вершників, якими командував один з кращих воєначальників шаха емір Ахмад Наджмі Соні. Об'єднані сили Сефевідів і Бабура захопили Карші і перебили там все населення, а потім рушили до Бухарі, проте в районі Гиждувана зіткнулися з армією Шейбанідов, яка завдала їм нищівної поразки. У числі загиблих виявився і сам Наджмі Соні, а також більша частина його офіцерів; Бабуру і на цей раз вдалося втекти.
Надалі держава Шейбанідов кілька разів на Протягом шести років стикалося з Іраном, що призводило до великих втрат і з того і з іншого боку, причому наступне двадцяті Ілеть відзначено ще й безперервної усобицею, результатом якої став успіх Абдулли-султана в 1559, який зумів захопити Бухару, у чому Абдуллі (і його батькові Іскандеру) серйозно допомогли джуйгарскіе шейхи, які сприяли висуванню Абдулли грошима і духовним авторитетом. Проявивши скромність, Абдулла не став оголошувати себе ханом, а надав цей верховний титул своєму батькові Іскандеру (1561 - 1583), від імені якого здійснювалася управління державою узбеків. Зосередивши в своїх руках всю повноту військової влади, Абдулла послідовно очолив кілька великих рейдів у Хорасан (звідки повернувся з неабиякою здобиччю), а також проти кочових козаків, однак у цьому випадку не добився серйозних результатів. Будучи головнокомандуючим, Абдулла значно розширив межі Бухарськ...
