і залишається протягом доби стабільним. Але через кілька років тривалість ефекту разової дози скорочується до 3, а потім і до 2 годин, що призводить до поступового посилення симптомів паркінсонізму в ранкові години або до моменту прийому чергової дози (феномен В«виснаженняВ» кінця дози). У результаті протягом доби виникають коливання між відносно благополучним станом на тлі дії прийнятої дози (період В«включенняВ») і станом відносної знерухомлених на тлі ослаблення її дії (період В«вимкненняВ»). У міру прогресування захворювання наростає амплітуда коливань між цими двома станами, переходи стають все більш різкими і драматичними - відповідно до принципу В«все або нічогоВ» (феномен В«включення-виключенняВ»). При цьому навіть невеликі коливання рівня леводопи в крові можуть бути причиною різких змін рухових функцій. Причому погіршення рухових функцій в період В«вимиканняВ» характеризується рикошетні посиленням симптомів, а не просто поверненням до їх вихідного рівня. p align="justify"> З часом В«включенняВ» і В«виключенняВ» втрачають зв'язок з прийомом леводопи, стають все більш непередбачуваними, "обростають" вегетативними та психічними симптомами. Паралельно з флуктуаціями розвиваються і дискінезії. У деяких випадках хореіформние (хореодістоніческіе) дискінезії виникають в період максимального дії нещодавно прийнятої дози (дискінезії піку дози) або протягом усього періоду В«включенняВ» (дискінезії В«лікувального платоВ») дії. У інших хворих дискінезії (головним чином у вигляді болючої дистонії кінцівок, рідше акатизии) виникають з настанням періоду В«виключенняВ». Найбільш рідкісний варіант дискінезій - двофазні дискінезії є інтенсивні балістичні або стереотипні рухи в кінцівках, що виникають на початку і наприкінці дії кожної дози, але проходять в період її максимального ефекту. p align="justify"> Головним фактором розвитку моторних флуктуацій та дискінезій є неухильна дегенерація нейронів чорної субстанції. В результаті зменшення чисельності дофамінергічес ких закінчень в стріатумі втрачається їх В«буфернаВ» функція - здатність накопичувати і плавно вивільняти дофамін, утворений з леводопи. У результаті концентрація дофаміну в синапсі потрапляє в залежність від коливань рівня леводопи в крові. p align="justify"> Незабаром після прийому чергової дози вона різко підвищується, а потім швидко падає. В результаті стимуляція дофамінових рецепторів з тонічної перетворюється на пульсуючу, що, у свою чергу, змінює функціональний стан рецепторного апарату і стріарних нейронів. Крім центральних фармакодинамічних факторів на розвиток флуктуацій впливають і периферичні фармакокінетичні фактори: через сповільненого спорожнення шлунка (внаслідок порушення вегетативної регуляції або стимуляції дофамінових рецепторів шлунка) або прийому препарату разом з їжею (харчові амінокислоти конкурують з леводопою за транспортні системи, що забезпечують їх всмоктування в кишечнику) концентрація леводопи може не досягати терапевтичного порога, що буває пр...
