чищених від білків і ліпідів, і складаються з тейхоевих кислот і пептидоглікану, здатне стимулювати вироблення повного спектру цитокінів. Запальна реакція на ЛПС ініціюється його первинним взаємодією, насамперед, з клітинами ретикулоендотеліальної системи, з яких найбільше значення мають гранулоцити і макрофаги. Безпосередню взаємодію ЛПС з клітинами-мішенями опосередковується кількома розчинними і/або мембранозв'язані протеїнами, деякі з яких при зв'язуванні з ЛПС, знижують його токсичні властивості, через що їх також відносять до природних антіендотоксінових системам організму. ЛПС-зв'язує активність цих протеїнів, серед інших факторів, визначає і чутливість організму до ЛПС. p> У 80-х роках ХХ століття одним з ключових напрямків у дослідженні бактеріальних ліпополісахаридів було відкриття специфічних структур, які опосередковують взаємодію ЛПС з плазматичними мембранами клітин. Одним з перших рецепторів для ЛПС був відкритий CD11b/CD18 або CR3 рецептор, однак, як показали подальші дослідження, активації клітин через ці рецептори не відбувається. У 1990 році був описаний рецептор CD14 (перш відомий як моноціт-специфічний антиген), взаємодія з яким призводило до активації клітини, однак залишався неясним механізм цієї активації, оскільки даний рецептор не володів трансмембранними сигнальними шляхами. Практично з цього часу CD14 став розглядатися як ключовою ЛПС-розпізнає комплекс плазматичноїмембрани моноцитів, макрофагів і гранулоцитів, що є складовою частиною рецепторного комплексу, що грає важливу роль в ініціюванні клітинних біологічних ефектів ЛПС. p> Крім цього, як виявилося в подальшому, CD14 може взаємодіяти і з деякими іншими структурними компонентами як грамнегативних, так і грампозитивних бактерій, у зв'язку з чим, даний комплекс став розглядатися як еволюційно вироблений клітинний рецепторний апарат, що визначає механізм розпізнавання бактеріальної інвазії. br/>В
Принципова схема процесу зв'язування, розпізнавання й кліренсу ЛПС in vivo (по K. Miyake, 2004). Зв'язування ЛПС з білком, що зв'язує ЛПС (LBP) і розчинною CD14 (sCD14). Утворений комплекс доставляється до мембранозв CD14 (mCD14) для активації сигнального шляху. ЛПС в сироватці крові може зв'язуватися і нейтралізуватися ліпопротеїнами високої щільності. ЛПС, пов'язаний з мембранним CD14 транспортується до Toll-like рецептора (TLR 4-MD-2) з подальшою олігомеризація і запуском сигнального шляху, за допомогою якого відбувається активація вродженого і набутого імунітету.
На сьогоднішній день основна увага в імунному розпізнаванні мікробних об'єктів дослідники приділяють сімейства Toll-like рецепторів (TLR), які були ідентифіковані відносно недавно (Poltorak A. et al., 1998). У людей їх ідентифіковано 10 типів і тільки специфічність двох з них (TLR8 і TLR10) поки залишається встановленої. p> лігандного специфікація Toll-like рецепторів (TLR) (за S. Janssens і R. Beyaert, 2003). TLR1 і TLR6 не функціонують як самостійні сигнальні шляхи, а діють в кооперації з TLR2. TLR4 діє в комплексі з іншими молекулами, такими як CD14 і MD-2. TLR3, TLR5 і TLR9 проявляють обмежену специфічність. Природних лігандів для TLR7 не визначено.
Сімейство рецепторів TLR безпосередньо залучено в розпізнавання різних мікробних компонентів, здійснюють регуляцію генів, продукти яких, відіграють важливу роль у синтезі прозапальних цитокінів (зокрема, TNF-О±, IL-1, IL-6 і IL-12) і регуляції запалення. Практично всі основні і допоміжні клітини, беруть участь у розвитку запальної реакції експресують різні типи TL-рецепторів. Особливістю функціонування сімейства TLR полягає в тому, що незалежно від природи інфекційного збудника і типу реагіруемого рецептора, сигнальний шлях, зрештою, сходиться в єдиній точці гена, здійснює ініціювання деяких загальних і найбільш важливих механізмів захисту макроорганізму на різні мікробні індуктори.
Принципова схема TLR сигнального каскаду (по S. Janssens і R. Beyaert, 2003). (Скорочення: IKK - IкB кіназного комплекс; IRAK - IL-1 рецептор-асоційована киназа; JNK - c-Jun N-термінальна кіназа; MKK - мітоген-активована кіназа; P - фосфат ;)
Хоча ліганди для більшості TLR ссавців до теперішнього часу залишаються недостатньо вивченими, переважно два члени сімейства Toll-рецепторів - TLR2 і TLR4 залучені в розпізнавання мікробних продуктів. Крім цього, дослідження функції TLR на стимульованих зімозаном макрофагах було встановлено, що TLR2 спочатку локалізується в фагоцитуючої ямці, а в подальшому і на поверхні фагосом. Це вражаюче спостереження дозволяє припустити, що макрофаги при фагоцитозі використовують TLR для визначення природи фагоцітіруемий матеріалу.
Дослідження особливостей функціонування TL-рецепторів дає і безліч інших, не менш цікавих наукових фактів. Зокрема, поруч експериментальних досліджень було показано, що антимікробні препарати (антибіотики) здатні різними шляхами посилювати TLR-опосередковану прозапальну активність к...
