протамінсульфат, як ізотонічний агент г - ліцерін, як консерванти - м-крезол і фенол, як речовина з буферної ємністю - натрій фосфорнокислий або оцтовокислий («Сучасні гормональні засоби», Київ: Здоров'я, 1994 рік). Але такі препарати містили велику кількість шкідливих для здоров'я людини домішок, які викликали небажані алергічні реакції та ускладнення.
Більш досконалими і найбільш близькими за складом до заявляється готовій лікарській формі інсуліну пролонгованої дії є лікарські препарати за патентом США №5547930, 1996 року, «Кристали інсуліну ASPВ28», які містять як діючу речовину аналог субстанції інсуліну ASPВ28 в кількості 3,55-4,375 г/л, як пролонгатори - цинку хлорид в кількості 0,0323-0,0395 г/л і протамінсульфат в кількості 0,463-0,565 г/л, як ізотонічний агент гліцерин у кількості 30-33 г/ л, як консерванти - м-крезол в кількості 1,4-1,6 г/л і фенол в кількості 1,2-1,3 г/л, як агент з буферною ємністю - дінатрійгідрогенфосфат в кількості 1,8-1, 9 г/л і воду. До недоліків цього медичного препарату можна віднести великий вміст гліцерину і протамінсульфат (30-33 г/л і 0,463-0,565 г/л у порівнянні з 14-18 г/л і 0,238-0,318 г/л в заявляється вирішенні відповідно). І хоча автори патенту №5547930 не дають даних по хімічної стабільності препарату при зберіганні, але відомо, що гліцерин при зберіганні препарату збільшує утворення ковалентно прошитих димарів інсуліну та дезамідоінсулінов (Fcta Pharm. Nord. 4 (3), стор. 152), а протамінсульфат сприяють утворенню протамін-інсулінів, які також належать до високомолекулярних сполук і велика кількість яких свідчить про хімічну нестабільності готової лікарської форми в часі, що, у свою чергу, призводить до збільшення частоти клінічних алергічних реакцій у хворих на діабет. Крім того, використання в прототипі як діючої речовини аналога субстанції інсуліну ASPВ28пріводіт до подовження процесу приготування готового лікарського засобу, тому що ріст кристалів за даними авторів патенту №5547930 займає 7 діб (у порівнянні з 18-20 годинами в заявляється рішенні).
Завданням винаходу є створення готової лікарської форми інсуліну людини пролонгованої дії, яка відрізняється хімічною і фізичною стабільністю при зберіганні, і забезпечення скорочення термінів її приготування.
Поставлена ??задача вирішується тим, що готова лікарська форма інсуліну людини пролонгованої дії, що містить високоочищену субстанцію інсуліну людини, протамінсульфат, цинку хлорид, гліцерин, м-крезол, фенол, дінатрійгідрогенфосфат гептагідрат і воду, згідно винаходу відрізняється тим , що високоочищена субстанція інсуліну людини має залишкову протеолітичну активність не більше 0,005 абсорбційних одиниць, а композиція містить дінатрійгідрогенфосфат гептагідрат або натрійдігідрогенфосфат дигідрат і додатково натрію хлорид і має рН 6,9-7,8 при наступному співвідношенні компонентів, г/л: високоочищена субстанція інсуліну людини 3,214-3,928; протамінсульфат 0,238-0,318; цинку хлорид 0,014-0,0225; гліцерин 14-18; м-крезол 1,4-1,6; фенол 0,5-0,7; натрійдігідрогенфосфат дигідрат 2,4-2,8 або дінатрійгідрогенфосфат гептагідрат 2,0-2,3; натрій хлорид 0,15-0,3; вода - інше.
У заявляється вирішенні як діюча речовина, тобто високоочищена субстанція інсуліну людини, може бути використана напівсинтетична субстанція інсуліну людини, отримана реакцією транспептідаціі свинячого інсуліну з супутніми спорідненими домішками, яка проводиться у присутності трипсину при молярному надлишку ді-трет-бутилового ефіру треоніну, і постадійно очищена хроматографією високого тиску, або субстанція інсуліну людини, отримана за рекомбінантної технології, причому обидві субстанції інсуліну людини повинні характеризуватися залишкової протеолітичної активністю не більше 0,005 абсорбційних одиниць. Як пролонгатори в заявляється рішенні можуть використовуватися протамінсульфат із залишковою протеолітичної активністю теж не більше 0,005 абсорбційних одиниць і цинку хлорид; в якості ізотонічних агентів використовуються гліцерин і натрію хлорид; консервантів - м-крезол і фенол; речовини з буферною ємністю - натрійдігідрогенфосфат дигідрат або дінатрійгідрогенфосфат гептагідрат. Розчинення субстанції інсуліну людини і коректування рН суміші до 6,9-7,8 реалізуються відомими способами за допомогою НСl і NaOH відповідно.
Рішення поставленої задачі ілюструється прикладами конкретного виконання.
Приклад 1
, 571 г субстанції інсуліну людини суспендованих в 150 мл води, потім за допомогою 1 М НСl рН суспензії довели до 3,1 для розчинення кристалів субстанції. 0,318 г протамінсульфат розчинили в 25 мл води і довели рН розчину до 3,1, додаючи 1 М НСl. 0,0225 г цинку хлориду додали до розчину протамінсульфат. Потім змішали розчин субстанції інсуліну людини й розчин, який містив протамінсульфат і цинку хлорид.
Після цього приготу...
