роз'яснити, як ті частини геному, які породжують, антитіло, переміщуються так, щоб дозволити кожному В-лімфоцити виробляти; свої власні унікальні антитіла. Тонегава відповів на питання, як генетичний матеріал В-клітин може створювати нескінченне число структур різних антитіл [6]. У 1976 році він переконливим і витонченим способом зміг показати як різні гени імуноглобуліну, які були далеко один від одного в зародковій клітці, у В-лімфоцит входять у більш близький контакт. У ході розвитку від зародкових клітин до антителобразующих В-лімфоцити гени, формують імуноглобуліни, перерозподіляються. Різні частини геному переміщуються, повторно об'єднуються і можуть бути навіть В«втраченіВ», щоб, нарешті, створити ДНК, яку знаходять у зрілому В-лімфоцит.
У людини гени для довгих ланцюгів розташовані в хромосомі 14, для Оє-на хромосомі 2 і для О»-ланцюгів - на хромосомі 22. Три групи генів беруть участь В»створенні змінної частини довгого ланцюга, яка разом з неременной частиною короткого ланцюга є специфічною для каждою антитіла. Ці гени отримали назви V, D і J. Коротка ланцюг детермінується генами V і J. У людини число V-генів для довгих ланцюгів приблизно 200, і, крім того, є приблизно 20 D генів і 4J-гена. Коли для синтезу антитіла потрібен функціонуючий ген, по одному V-, D-і J-гену у випадковому порядку береться від трьох груп генів. Цей можна порівняти з лотереєю, де кількість кімнат одно 16000, тобто 200 х 20 х 4.
Випадковий порядок складання генів V, D і J ще більш збільшує достаток вари тов. І оскільки гени V і D часто неоднакові (успадковуються і від батька, і від матері), це вже означає вже можливість приблизно 5 млн. різних варіантів змінної частини довгого ланцюга. Останній внесок вносить легка мета за її 10 тис. антів. Підсумкова сума становить багато мільярдів можливих форм антитіла.
Людина добре підготовлений до зустрічі з будь-яким можливим антигеном. Ймовірно, тільки незначна частина типів антитіл коли-небудь використовується. Імунна система надзвичайно економічна у використанні ДНК. У той же самий час проводиться велика кількість лімфоцитів, і тільки деякі з них будуть коли-небудь брати участь в імунному захисті організму. Економія ДНК, таким чином, сусідить з очевидним витрачанням клітин. Однак такий порядок дозволяє зберігати стан високої готовності, яка потрібна проти можливих нових інфекційних хвороб.
Глава 15. 1996 Пітер К. Догерті (1940) і Рольф М. Цинкернагель (1944)
Формулювання нобелівського комітету:
В«за відкриття, що стосуються специфічності клітинно-опосередкованої імунної захисту В».
Цинкернагель і Догерті в дослідах на мишах вивчали, як імунна система і особливо Т-лімфоцити, захищають організм від проникли в нього вірусів менінгіту. В організмі інфікованих мишей розвивалися Т-лімфоцити-кілери, які in vitro могли вбивати клітини,] інфіковані вірусом. Але було зроблено і несподіване відкриття: Т-лімфоцити, отримані від миші лінії А, в пробірці успішно знищували уражені вірусом клітини, отримані від мишей тієї ж лінії А, але виявлялися неактивні проти таких же уражених вірусом менінгіту клітин, отриманих від мишей В. Таким чином, для того, щоб уражена клітина була знищена лімфоцитами-Кілер, вона повинна бути не тільки інфікована вірусом, а й нести на своїй поверхні те ж варіант антигенів гістосумісності, що і в організмі, з якого були взяті лімфоцити-кілери. Дещо спрощуючи, можна сказати що лімфоцити знищували уражені клітини тільки у власному організмі, а в чужому втрачали свою активність.
Результати роботи Цинкернагель і Догерті, які були опубліковані в Nature в 1974 році [7], переконливо продемонстрували, що клітинна імунна система повинна одночасно розпізнавати і чужорідну молекулу, наприклад, молекулу вірусу, і молекулу МНС власного організму. Стало очевидним, що антигени МНС грають найважливішу роль в нормальному імунній відповіді, а не тільки у відторгненні трансплантатів.
Згодом Догерті і Цинкернагель запропонували дві моделі. Одна описує одиничне розпізнавання змінених тканин власного організму (коли антиген гістосумісності змінений вірусом). Друга модель пояснює подвійне розпізнавання В«чужогоВ» і В«свогоВ». Протягом декількох років було продемонстровано, що тільки ті Т-лімфоцити, які виявляються здатними розпізнавати трансплантаційні антигени власного організму, виживають і дозрівають, решта - елімінуються (не отримують розвитку та зникають). Тому, принцип одночасного (подвійного) розпізнавання важливий для здібності імунної системи відрізняти В«своєВ» від "не-свогоВ». Подальші молекулярні дослідження підтвердили обидві моделі Цинкернагель і Догерті, а також роз'яснили структурну основу їх відкриття. Невелика частина молекули, наприклад, пептид зі складу вірусу, безпосередньо прив'язана до певної змінної частини антигенів гістосумісності організму. І саме цей комплекс впізнається специфічними молекулами розпізнавання Т-лімфоцитів (рецепторами...
