Т-клітин). p> Розкривши механізми, використовувані імунною системою, для того, щоб відрізняти мікроби від молекул власного тіла, відкриття Догерті і Цинкернагель істотно змінило уявлення про розвиток і нормальному функціонуванні імунної системи і забезпечило нові можливості для спрямованого впливу на імунні реакції.
Глава 16. 1997 Стенлі Б. Прузінер (1942)
Формулювання нобелівського комітету: В«за його відкриття пріонів - нової біологічної причини інфекцій В».
Спочатку 1970-х років в клініці Каліфорнійського університету Прузінер спостерігав пацієнта, який повільно помирав від ВКЯ. При цьому збудника настільки грізного захворювання ніяк не вдавалося виявити. Цей В«Повільний вірусВ», як його тоді називали, вразив уяву Прузінер, і він подумав, що визначення молекулярної структури цього невловимого агента могло б стати прекрасною темою для дослідницької роботи.
Чим більше він читав про куру і скрапу, тим більше його цікавила ця проблема. Прузінер отримав місце асистента і почав облаштовувати лабораторію для вивчення скрап в 1974 році, хоча було досить важко отримати фінансування з цієї тематики. Проби наполегливо виявляли лише білок, але не нуклеїнові кислоти.
Прузінер вирішив точно ідентифікувати хвороботворне початок. Цьому перешкоджала тривалість інкубаційного періоду хвороби. Всякий раз зробивши зараження тварин, Прузінер був змушений використовувати безліч мишей в кожному експерименті терпляче чекати близько 200 днів до появи симптомів захворювання. Зусилля по очищенню прискорилися, коли було показано, що скрап може бути щеплена хом'якам, у яких інкубаційний період помітно коротшим.
Після десяти років зусиль Прузінер і його колеги виділили інфекційний агент з мозку хворих хом'яків. Експерименти наполегливо свідчили, що він складався з одиночного білка, який Прузінер назвав пріоном (англ. prion від Proteinaceous Infectious particle білкова інфекційна частка).
У співпраці з колегами Прузінер виділив пріон-білок PrP (англ. Prion protein), визначив частина послідовності амінокислот. Далі отримання антитіл до пріон-білку зробило можливим визначення його локалізації в клітинній мембрані.
Висновки, до яких прийшов Прузінер в першій половині 1980-х років, викликав природну недовіру вірусологів. Його погляди явно суперечили традиції згідно з якою структура білка визначається інформацією, що зберігається та переноситься нуклеїновими кислотами. Більшість біологів і лікарів не бажали навіть всерйоз розглядати ідею про існування пріонів, оскільки абсолютно всі відкриті за майже півтора століття інфекційні агенти (віруси, бактерії, гриби, найпростіші) обов'язково містили в собі генетичний матеріал (ДНК або РНК). При руйнуванні нуклеїнових кислот хвороботворність агента зникала. Прузінер проявив належне завзятість, і до початку 1990-х років докази існування пріонів взяли гору над загальним скептицизмом. Теорія пріонів була прийнята значною частиною наукового співтовариства.
Ген пріона (Prnp) виявили в 1985 році у ссавців і птахів, а потім і у людини [8]. Виявилося, що нормальний Пріонові білок - звичайний компонент лейкоцитів, але особливо часто він зустрічається на поверхні нейронів мозку.
Виявлення гена пріона у всіх досліджених (Нормальних!) тварин; змусило задуматися про те, як можуть пріони бути причиною тяжких захворювань мозку. Здавалося очевидним, що Прузінер помилився. p> Довелося ввести відмінність між двома формами пріон-білка. Нормальна форма ргр отримала позначення РгРС, а пріонами - РгРSс (де Sс означає scrapie). У відмінності від нормальної, пріонні форма підвищено гідрофобія і схильна до утворенню агрегатів, вона також більш стійка до протеазам. РгРSс має конформацію з підвищеним вмістом ОІ-складчастої структури, він надзвичайно стабільний і резистентний до дії ферментів, органічних розчиніть і високих температур (вище 100 В° С). p> Механізм інфікування передбачається таким: РгРSс, зв'язуючись з кліткою, сприяє перетворенню РгРС в РгРSс. Іноді перетворення РгРС в РгРSс відбувається спонтанно - спорадичне виникнення пріонів захворювання. Причина спадкових пріонних хвороб - змінений ген, що кодує білок, який підвищено схильний до спонтанного перетворенню в РгРSс. Журналісти негайно охрестили нормальний РгРС В«доктором ДжекіломВ», а патогенний РгРSс - В«містером ХайдомВ», підкресливши тим самим, що одна і та ж сутність може мати два протилежних прояви. При змішуванні in vitro РгРС з РгРSс нормальний білок перетворюється на пріонних дуже повільно: за кілька місяців або років РгРSс накопичується до рівня, що приводить до пошкодження та мозку.
Точний механізм пріонного перетворення ще не відомий. Згідно гетеродімерной моделі самого Прузінер, мономер ргр каталізує перехід РгРС в РгРSc через освіта комплексу РгРС/РгРSс. Полімеризаційна модель розглядає пріони як упорядкований полімер РГР, або одновимірний кристал. Його присутність викликає подальшу полімеризацію, под...
