ітин кришталика і кератиноцитів.
Так звані «рецептори смерті». У ссавців апоптоз часто починається з активації так званих «индуцирующих смерть сигнальних комплексів» на плазматичній мембрані. Ці комплекси утворюються при взаємодії певних позаклітинних лігандів - наприклад, Fas або TNF (tumor necrosis factor) з білками сімейства рецепторів фактора некрозу пухлин (TNFR) на клітинній мембрані, званих «рецепторами смерті». При зв'язуванні лігандів вони активують каспазу - 8, утворюючи «индуцирующий смерть сигнальний комплекс», що містить «рецептор смерті», адаптери TRADD (TNFR1-associated protein with death domain) або FADD (Fasassoccated protein with death domain) і профермент каспаз - 8.
мітохондрії належить центральна роль у здійсненні апоптозу у ссавців. Сигнали від рецепторів смерті або від пошкоджених ділянок клітини сходяться на них, викликаючи підвищення проникності обох мембран, зниження мембранного потенціалу (?? M) і вивільнення білків апоптозу - апоптоз-індукує фактора (AIF), SMAC (second mitochondria derived activator of caspases) і деяких прокаспаз - з міжмембранну простору.
Поряд зі специфічно апоптозние білками, в цитоплазму виходить цитохром c. Там він зв'язується з Apaf - 1 (apoptotic protease activating factor - 1) і формує так званий апоптосомний комплекс, який ініціює активацію каспазного каскаду. За допомогою Smac і Omi/HtrA2 (Omi stress regulated endopeptidase/high temperature requirement protein A2) цитохром с запускає Apaf - 1 залежну активацію каспаз - 9. Каспаза - 9 активує каспаз - 3 і - 7 (малюнок); ті в свою чергу розщеплюють різні білки, приводячи до появи біохімічних і морфологічних ознак аоптоза.
3. Фази апоптозу
Стадії апоптозу
Розрізняють три фізіологічні фази апоптозу:
1. Сигнальна (активація спеціалізованих рецепторів).
Ініціація апоптозу може відбуватися за допомогою зовнішніх (позаклітинних) або внутрішньоклітинних факторів. Наприклад, в результаті гіпоксії, гіпероксії, субнекротіческого поразки хімічними або фізичними агентами, перехресного зв'язування відповідних рецепторів, порушення сигналів клітинного циклу, видалення факторів росту і метаболізму і т.д. Незважаючи на різноманітність ініціюючих факторів, виділяються два основні шляхи передачі сигналу апоптозу: рецептор - залежний (зовнішній) сигнальний шлях за участю рецепторів загибелі клітини і мітохондріальний (власний) шлях.
Рецептор-залежний сигнальний шлях
Процес апоптозу часто (наприклад, у ссавців) починається з взаємодії специфічних позаклітинних лігандів з рецепторами клітинної загибелі, експресувати на поверхні клітинної мембрани. Рецептори, що сприймають сигнал апоптозу, відносяться до суперсімейство TNF-рецепторів (англ. Tumor necrosis factor receptor або коротко TNFR - «рецептор фактора некрозу пухлин»). Найбільш вивченими рецепторами смерті, для яких описана і визначена роль у апоптозу, є CD95 (також відомий як Fas або APO - 1) і TNFR1 (також званий p55 або CD120a). До додаткових відносяться CARI, DR3 (англ. Death receptor 3 - «рецептор смерті 3»), DR4 і DR5.
Усі рецептори смерті являють собою трансмембранні білки, що характеризуються наявністю загальної послідовності з 80 амінокислот у цитоплазматичної домені. Дана послідовність називається доменом смерті (англ. Death domain або коротко DD) і є необхідною для трансдукції сигналу апоптозу. Позаклітинні ділянки рецепторів смерті взаємодіють з тримеру лігандів (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L і т.п.). Тримери лігандів в результаті взаємодії трімерізуют рецептори смерті (тобто «зшивають» 3 молекули рецептора). Активоване таким чином рецептор взаємодіє з відповідним внутрішньоклітинним адаптером (або адаптерами). Для рецептора CD95 (Fas/APO - 1) адаптером є FADD (від англ. Fas-associated DD-protein - «білок, що взаємодіє з доменом смерті Fas-рецептора»). Для рецепторів TNFR1 і DR3 адаптером є TRADD (від англ. TNFR1-associated DD-protein - «білок, що взаємодіє з доменом смерті TNFR1-рецептора»).
Адаптер, асоційований з рецептором смерті, вступає у взаємодію з ефекторами - поки ще неактивними попередниками протеаз з сімейства ініціюючих каспаз - з прокаспазой. У результаті ланцюжка взаємодії «ліганд-рецептор-адаптер-ефектор» формуються агрегати, в яких відбувається активація каспаз. Дані агрегати іменуються Апоптосома, апоптозние шаперонами або сигнальними комплексами, індукують смерть (від англ. DISC - death-inducing signaling complex - «сигнальний комплекс, индуцирующий смерть»). Прикладом Апоптосома може служити комплекс FasL-Fas-FADD-прокаспаза - 8, в якому активується каспаза - 8.
Рецептори смерті, адаптери та ефе...
