ктори взаємодіють між собою подібними по структурі доменами: DD, DED, CARD. DD (від англ. Death domain - «домен смерті») бере участь у взаємодії рецептора Fas з адаптером FADD і у взаємодії рецепторів TNFR1 або DR3 з адаптером TRADD. Допомогою домену DED (від англ. Death-effector domain - «домен ефектора смерті») здійснюється взаємодія адаптера FADD з прокаспазой? 8 і? 10. Домен CARD (від англ. Caspase activation and recruitment domain - «домен активації і рекрутування каспаз») бере участь у взаємодії адаптера RAIDD з прокаспазой - 2.
За допомогою рецепторів смерті можуть бути активовані трьох ініціюють каспаз:? 2; ? 8 і? 10. Активовані ініціюють каспаз далі беруть участь в активації ефекторних каспаз.
Мітохондріальний сигнальний шлях
Більшість форм апоптозу у хребетних реалізується по мітохондріального шляху, а не через рецептори клітинної загибелі. Мітохондріальний сигнальний шлях апоптозу реалізується в результаті виходу апоптогенних білків з міжмембранну простору мітохондрій в цитоплазму клітини. Вивільнення апоптогенних білків, імовірно, може здійснюватися двома шляхами: за рахунок розриву мітохондріальної мембрани або ж шляхом відкриття високопроникних каналів на зовнішній мембрані мітохондрій.
Ключовою подією мітохондріального шляху апоптозу є підвищення проникності зовнішньої мембрани мітохондрій (англ. Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization, MOMP). Істотну роль у підвищенні MOMP грають апоптотичні Bcl - 2 білки - Bax і Bak. Вони вбудовуються в зовнішню мембрану мітохондрій і олігомерізуются. При цьому, ймовірно, порушується цілісність зовнішньої мембрани мітохондрій, по невідомому поки механізму. При підвищенні MOMP з міжмембранну простору мітохондрій в цитозоль вивільняються розчинні білки, що у апоптозе: цитохром c - білок з молекулярною масою 15 кДа; прокаспази? 2,? 3 і? 9; AIF (від англ. Apoptosis inducing factor - «фактор индуцирующий апоптоз») - флавопротеїнами з молекулярною масою 57 кДа.
Розрив зовнішньої мембрани мітохондрій пояснюється збільшенням обсягу мітохондріального матриксу. Даний процес пов'язують з розкриттям пір мітохондріальної мембрани, що призводить до зниження мембранного потенціалу і високоамплітудними набухання мітохондрій внаслідок осмотичного дисбалансу. Пори діаметром 2,6-2,9 нм здатні пропускати низькомолекулярні речовини масою до 1,5 кДа. Розкриття пір стимулюють наступні фактори: неорганічний фосфат; каспаз; SH-реагенти; виснаження клітин відновленим глутатионом; утворення активних форм кисню; роз'єднання окисного фосфорилювання протонофорнимі сполуками; збільшення вмісту Ca 2+ в цитоплазмі; вплив цераміду; виснаження мітохондріального пулу АТФ та ін.
Цитохром c в цитоплазмі клітини бере участь у формуванні Апоптосома разом з білком APAF - 1 (від англ. Apoptosis Protease Activating Factor - 1 - «активуючийчинник апоптотической протеази - 1 »). Попередньо, APAF - 1 зазнає конформаційні зміни в результаті реакції, що протікає з витратою енергії АТФ. Передбачається, що трансформований APAF - 1 набуває здатність зв'язувати цитохром c . До того ж відкривається доступ CARD-домена APAF - 1 для прокаспази - 9. У результаті відбувається олігомеризація 7 субодиниць трансформованого білка APAF - 1 за участю цитохрому c і прокаспази - 9. Так утворюється апоптосома, що активує каспазу - 9. Зріла каспаза - 9 зв'язує і активує прокаспазу - 3 з утворенням ефекторних каспаз - 3. Вивільняється з міжмембранну простору мітохондрій флавопротеїнами AIF є ефектором апоптозу, що діють незалежно від каспаз.
2. Ефекторна (тобто формування з різнорідних ефекторних сигналів єдиного шляху апоптозу, і запуск каскаду складних біохімічних реакцій).
Протягом ефекторних фази різні ініціюють шляху конвертуються в один (або декілька) спільний шлях апоптозу. Як правило, відбувається активація каскаду білків-ефекторів і регулюють їх білків-модуляторів. Основними ефекторами апоптозу є каспаз. У процесі активації вони запускають каспазний каскад: складно переплетені ланцюжки взаємодій ініціюючих іефекторних каспаз:
Крім каспаз існують і інші ефектори апоптозу. Наприклад, флавопротеїнами AIF, вивільняється з міжмембранну простору мітохондрій, діє з незалежного від каспаз шляху. Потрапляючи в клітинне ядро, AIF викликає конденсацію хроматину і активує ендонуклеази, які беруть участь у фрагментації ДНК. На підставі експериментальних даних встановлено, що апоптоз, що протікає в присутності AIF, що не запобігається інгібітором каспаз. В якості ефекторів апоптозу також розглядаються кальпаіна - представники сімейства цитозольних Ca 2+ -актівіруемих цистеїнових протеаз. Їх роль у апоптозу поки слабо охарактеризована.
. Дегр...
