иву протеаз тонкого кишечника. Однак іншими авторами було показано, що одночасна доставка інсуліну та апротиніну сприяла сильному зниженню рівня глюкози в крові. У цій же роботі говориться про труднощі застосування інгібіторів для створення пероральної клінічної форми інсуліну, оскільки з урахуванням великої кількості синтезованого організмом людини трипсину, потрібні дуже великі кількості апротиніну.
У роботі були використані інсулінові мікросфери поліакрилового полімеру, які містили різні інгібітори: апротинін, ББІ, тріпсіновий інгібітор з соєвих бобів і хімостатін. На щурах було показано, що in vivo спостерігалося помітне зниження рівня глюкози в крові у разі використання апротиніну і ББІ. У тій же роботі було встановлено, що інгібітори можна розташувати в ряд спаданням ефективності в зниженні рівня глюкози в крові: апротинін gt; ББІ gt; хімостатін=тріпсіновий інгібітор з сої.
У роботі інсулін включали в поліметакрілатние мікрочастинки одночасно з курячим або качиним овомукоідом методом співосадження. In vitro з обома інгібіторами була продемонстрована можливість захисту інсуліну від впливу протеолітичних ферментів.
Велика частина досліджень по збільшенню біодоступності інсуліну спрямована на поліпшення його абсорбції через кишковий епітелій. Молекули інсуліну погано проникають через мембрани епітеліальних клітин кишечника з кількох причин, основною з яких є їх гідрофільність.
Для збільшення абсорбції інсуліну було використано безліч стратегій. У їх числі одночасна доставка інсуліну з речовинами, що збільшують його абсорбцію, включення інсуліну в колоїдні системи доставки (ліпосоми, емульсії, полімерні мікро- і наносфери).
Серед речовин, що збільшують абсорбцію інсуліну, були використані детергенти, жирні кислоти, жовчні солі і сапоніни. Незважаючи на реальне збільшення абсорбції інсуліну, цей метод непридатний для його пероральної доставки через пошкодження епітелію і пов'язаної з ним токсичності, оскільки всі без винятку речовини, що знаходяться в кишечнику, можуть проникнути в кров, включаючи токсини і патогенні.
Проведено велику кількість досліджень з розробки пероральної форми інсуліну з його включенням в мікро- і нанокапсули і частинки на різній основі. Були отримані мікро- і наночастинки на основі поліфосфазена, декстрану, альгінату, хітозану.
У деяких випадках використання нанокапсул дозволяє пролонгувати дію ліки. У роботі було показано, що адсорбція інсуліну на поверхні наночастинок не захищає його від ферментативної деградації, однак включення інсуліну всередину нанокапсул полі (ізобутілціаноакрілата) дозволяє захистити білок.
У роботі на щурах був продемонстрований пролонгований гіпоглікемічний ефект перорально введених інсулін-містять мікрочастинок на основі фосфату кальцію, ПЕГ і казеїну протягом 12 ч.
У роботі альгінатние мікросфери, які містять інсулін, покривали шаром хітозану для захисту інсуліну від кислих значень рН шлунка та для поступового вивільнення інсуліну при рН кишечника. Розмір часток склав 65-106 нм, і при рН 1,2 інсулін не звільняє. У роботі було показано in vitro, що вдається пролонгувати вивільнення інсуліну (до 24 год) при його включенні в мікрочастинки з альгінату і хітозану при рН 6,8 і 37 ° С. При цьому ті ж автори встановили, що ніяких значних змін у вторинній структурі інсуліну при його Капсулювання в такі мікрочастинки не відбувається.
Інсулін-містять наночастинки на основі хітозану та триполіфосфату натрію розміром 340 нм, введені перорально щурам в дозі 20 ОД/кг, забезпечили невеликий, але тривалий (48 год) гіпоглікемічний ефект. Дія інсуліну почалося через годину після введення. Аналогічні наночастинки в роботі при дозі 10 ОД/кг у щурів дозволили досягти гіпоглікемічного ефекту протягом 40 год, причому частинки розміром 350 нм демонстрували більш тривалий ефект, ніж частинки розміром 1000 нм. Для останніх тривалість дії інсуліну склала близько 20 ч.
У роботі була продемонстрована in vivo можливість пероральної доставки інсуліну за допомогою емульсій вода-масло-вода (W/O/W). Внутрішня водна фаза таких емульсій містила інсулін і невелика кількість желатини; органічна частина складалася з лецитину, Спен 80, триацилгліцеридів; зовнішня водна частина складалася з води і невеликої кількості твіну - 80.
У роботі була вивчена можливість пероральної доставки інсуліну в подвійній W/O/W емульсії, містила триацилгліцеридів каприлової кислоти і соєва олія. У in vitro моделі був продемонстрований ефект збільшення абсорбції інсуліну, включеного в таку емульсію, монослоем епітеліальних клітин кишечника Caco - 2. Проте дослідження in vivo не виявили ніякого пониження рівня глюкози в крові щурів.
Включення інсуліну в мікрое...
