мульсії, що містять циклодекстрини, дозволяє уникнути утворення олігомерів гормону і тим самим поліпшити його транспорт через епітеліальні клітини кишечника. У дослідженнях in vitro було показано, що при рН 7,4 інсулін вивільнювався з капсул, отриманих з емульсії з гідроксіпропілціклодекстріном, в 3 рази повільніше, ніж з розчину, що містив ті ж компоненти.
Можливе комбінування різних стратегій, наприклад, додавання інгібітора протеаз в мікроемульсії з інсуліном дозволяє збільшити біодоступність останнього. Так, у роботі інсулін і апротинін одночасно були включені в мікроемульсії «вода в маслі». При дозі 1 ОД/кг було досягнуто 66% -ве зменшення рівня глюкози в крові, такий же ефект спостерігався при введенні інсуліну підшкірно в дозі 0,3 ОД/кг, тобто біодоступність перорального інсуліну склала 33%.
При роботі було вивчено стабільність інсуліну in vitro в W/O/W мікроемульсії, що складається з тригліцеридів, апротиніну і таурохолата натрію (речовина, що збільшує абсорбцію). Було показано, що при інкубації з окремими протеолітичнимиферментами (пепсином, трипсином, a-химотрипсином) протеолізу інсуліну практично не відбувалося, проте інкубація з панкреатином в концентрації 2 мг/мл приводила до майже 100% -ної деградації інсуліну. Однак, мікроемульсії не знайшли широкого застосування для розробок перорального інсуліну через те, що в цьому методі використовуються органічні розчинники і жорсткі умови капсулювання, що може призвести до значних втрат біологічної активності інсуліну.
Ліпосоми, що представляють собою замкнуті бульбашки водної фази оточені одним або декількома шарами ліпідів, привертають до себе великий інтерес в якості носіїв лікарських засобів з багатьох причин. По-перше, ліпосоми складаються з фосфоліпідів, що є одним з основних компонентів клітинних мембран, тому вони нетоксичні, біодеградіруемимі і можуть забезпечувати внутрішньоклітинну доставку їх вмісту. По-друге, включення біологічно активних речовин у ліпосоми дозволяє збільшити ефективність препарату зважаючи на їх захисту від впливу ферментів. По-третє, вивільнення ліків з ліпосом відбувається поступово, тим самим досягається ефект пролонгованої дії.
У роботі інсулін був капсульованих в діпальмітоілфосфатіділ-холін- холестеринові ліпосоми для запобігання його ферментативної деградації. Були отримані ліпосоми різних розмірів від 0,1 до 1 мкм і показано, що ефективність зменшення рівня глюкози в крові щурів зростала зі зменшенням радіуса ліпосом.
В Інституті нафтохімічного синтезу РАН разрабо?? али пероральний інсулін Рансулін, використовуючи принципово інший підхід і комбінування декількох стратегій. Був зроблений препарат на основі гідрогелю, що містить інсулін і глікопротеїн овомукоід. Від руйнування в шлунку інсулін захищений полімерної капсулою. Гідрогель є сополімером акриламіду з ненасиченим похідним глюкози N- (2-D-глюкоз) - акриламидом. Така сополимеризация дозволяє створити систему, чутливу до концентрації глюкози - при концентраціях глюкози вище порогових гідрогель переходить в розчинний стан, вивільняючи гормон. Білкова частина овомукоідом здатна інгібувати протеолітичніферменти, а полісахаридна частина може взаємодіяти з пектинами - білками, що містяться в слизовій оболонці кишечника. Таким чином, глікопротеїн виконує подвійну функцію: білкова частина захищає інсулін від протеолізу в кишечнику, а вуглеводний «хвостик» служить якорем для прикріплення до слизової оболонки кишечника.
При дозі Рансуліна 8 ОД/кг гіпоглікемічний ефект на кроликах спостерігався через 30 хв після прийому, дія тривала 1,5 ч. Ефективність препарату залежить від розміру часток гідрогелю: чим менше частки, тим гіпоглікемічну дію сильніше. Мінімально можливий розмір часток гідрогелю становив близько 50 мкм. В даний час Рансулін пройшов доклінічні випробування. Слід зазначити, що серйозним недоліком Рансуліна є використання небіосовместімого поліакріламідного гелю, мономер якого є канцерогеном і може вражати нервову систему. [16, стр.256-262]
. 4 Порівняльний аналіз побічних видів дії лікарських препаратів інсуліну в різних лікарських формах
У ході порівняльного аналізу різних лікарських форм були виявлені наступні побічні види дії (див. Табл. 11):
Таблиця 11 - Побічні види дії лікарських препаратів інсуліну
ІнсуліниПрепарати, лікарська формаПобочние види действія123Ультракороткого дії (аналоги інсуліну людини) Хумалог (лизпро), розчин нейтрального Ліепроінсуліна - аналога інсуліну человекаГіпоглікемія, гіпоглікемічна прекома і кома; минущі порушення рефракції, алергічні реакції, ліподістрофіяНоворапід (аспартам), розчин для ін'екційАллергіческіе реакції, периферична невропатія, діабетична ретинопатія, порушення рефрактерностіАпідра (Глулізін), розчин для підшкірного введ...
