хворювання, яка реалізується в певних умовах середовища. Про спадкової хвороби говорять в тому випадку, коли пошкодження ДНК проявляється без додаткового впливу факторів середовища. Всі спадкові хвороби людини поділяються на дві групи: молекулярні хвороби, що мають у своїй основі точковий дефект на нитки ДНК, і хромосомні, для яких характерне більш грубе пошкодження генетичного матеріалу.
Молекулярні хвороби &# 151; обширна група захворювань, природа яких пов'язана з пошкодженням окремих генів. Зараз відомо більше 2500 молекулярних хвороб. Причиною даної патології є генні (точкові) мутації, тобто зміни послідовності нуклеотидів в молекулі ДНК. Характер патології залежить від локалізації пошкодження на нитки ДНК. У генетичному апараті еукаріот є функціонально різні ділянки: промотор - невелика зона ДНК, дізнавшись РНК-полімеразою та факторами ініціації транскрипції, регуляторні ділянки - енхансери (підсилювачі) і сайленсери (ослабители) транскрипції, зона термінації транскрипції, а також структурні гени, що визначають послідовність амінокислот в молекулі білка. Більшість генів еукаріот має переривчасту структуру: послідовності нуклеотидів, які кодують білок (екзонів), чергуються з ділянками, що не несуть інформації (інтрони). У ядрі синтезується про-м-РНК-копія всього гена. Далі тут же в ядрі все несмислового ділянки вирізаються, а кінці кодують послідовностей з'єднуються. Цей процес названий сплайсингом. В одному і тому ж гені сплайсинг може протікати різними способами (альтернативний сплайсинг), тобто під контролем одного гена в принципі можуть синтезуватися кілька поліпептидів з різною амінокислотної послідовністю.
Реалізується сплайсинг за допомогою спеціалізованих ферментів, а також за рахунок аутокаталіз, коли роль ферменту (рибозима) виконує сама про-м-РНК.
Мутації, що зачіпають область промотора або регуляторні ділянки, призводять до зміни кількості синтезованого білкового продукту, але сам білок залишається незмінним. Мутації структурного гена ведуть до зміни первинної структури білка. Мутація в області интрона може залишитися без наслідків, однак зміна сигнальної послідовності нуклеотидів на кордоні екзона і интрона може привести до порушення процесу аутосплайсінга.
При мутації екзонів можливі наступні патологічні зміни:
) при мутації зі «зрушенням рамки» може синтезуватися білок з різко зміненою структурою і порушеною функцією;
) мутація може перетворювати безглуздий (термінаторний) триплет в смисловій - синтезується поліпептидний ланцюг більшої довжини, ніж в нормі;
) мутація може перетворювати смисловий триплет в термінаторний - відбувається синтез укороченою поліпептидного ланцюга;
) мутація може приводити до зміни сенсу кодону, що викличе заміну амінокислоти в поліпептидного ланцюга.
Порушення роботи ферментів сплайсингу і рибозимов фенотипически проявляється також як мутація структурного гена.
Важливим етапом у реалізації генетичної програми є посттранскрипційна модифікація м-РНК. До одного кінця м-РНК приєднується відрізок полі-А, що складається з 50 - 200 іденілових нуклеотидів. Інший кінець м-РНК піддається кепірованію, тобто з'єднується з хімічною угрупованням, що містить метілгуанозін. Порушення цих процесів призводить до скорочення часу життя...
