формованих клітин і на трансгенних тварин) та молекулярно-генетичних досліджень добре узгоджуються з цими уявленнями. В
6. Мутаторний генотип
Зустрічальність раку у людини значно вище теоретично очікуваної, якщо виходити з припущення про незалежне і випадковому виникненні мутацій в пухлинної клітці. Для пояснення цього протиріччя запропоновано модель, згідно з якою раннім подією канцерогенезу є зміна нормальної клітини, що веде до різкого підвищення частоти мутацій - виникненню мутаторного фенотипу.
Формування подібної конституції відбувається при накопиченні онкогенів, що кодують білки, які беруть участь у процесах клітинного ділення і в процесах прискорення клітинного ділення і диференціювання, в поєднанні з інактивацією генів-супресорів, відповідальних за синтез білків, що гальмують клітинний розподіл і індукцію апоптозу (Генетично запрограмована загибель клітини). Помилки реплікації підлягають виправленню системою постреплікатівной репарації . Високий рівень точності реплікації ДНК підтримується складною системою контролю точності реплікації - системами репарації, які коригують виникаючі помилки.
У людини відомі 6 генів постреплікатівной репарації (гени стабільності). Клітини з дефектом системи постреплікатівной репарації характеризуються підвищенням частоти спонтанних мутацій. Ступінь мутаторного ефекту варіює від дворазового підвищення мутабельності до шестідесятікратного.
Мутації в генах стабільності - раннє подія канцерогенезу, що генерує серію вторинних мутацій в різних генах і особливий вид нестабільності структури ДНК у формі високої варіабельності структури нуклеотидних мікросателітів , так званої мікросателітної нестабільності. Мікросателітної нестабільність - Індикатор мутаторного фенотипу і діагностична ознака дефекту постреплікатівной репарації, що використовується для поділу пухлин і ліній пухлинних клітин на RER + і RER-(RER - абревіатура слів replication errors , вона підкреслює, що нестабільність - це результат нерепарірованних помилок реплікації). Мікросателітної нестабільність також виявлена ​​в клітинних лініях, відібраних за ознакою стійкості до алкілуючою агентам і деяким інших класів медикаментів. Мікросателітної нестабільність як результат порушення метаболізму ДНК, її реплікації і репарації причина розвитку пухлин. p> В результаті дефекту постреплікатівной репарації відбувається накопичення мутацій в генах критичних точок, що є передумовою клітинної прогресії до повного озлокачествлению. Інактивація рецепторної системи, обумовлена ​​мутацією зсуву рамки зчитування у повторах кодує послідовності, спостерігається тільки в пухлинних клітинах і не виявляється без мікросателітної нестабільності.
Канцерогенез внаслідок дефіциту постреплікатівной репарації протікає, принаймні, в три етапи:
1. гетерозиготні мутації генів постреплікатівной репарації створюють соматичний В«промутат...
