. В експериментах по спрямованому мутагенезу було показано, що заміна в 12-му кодоні гліцину на будь-яку амінокислоту , за винятком проліну , призводить до появи у гена трансформирующей здібності. Друга критична область локалізується навколо 61-го кодону. Заміна глутаміну в положенні 61 на будь-яку амінокислоту, крім проліну і глутамінової кислоти , також призводить до онкогенної активації.
Антіонкогени, або гени-супресори пухлин, - це гени, наявність продукту яких пригнічують утворення пухлини. У 80-90-х роках XX століття виявлені клітинні гени, здійснюють негативний контроль клітинної проліферації, тобто перешкоджають вступу клітин у розподіл і виходу з диференційованого стану. Втрата функції цих антіонкогенов викликає неконтрольовану клітинну проліферацію. Завдяки своєму протилежного по відношенню до Онкогенів функціональним призначенням вони були названі антіонкогенамі або генами-супрессорами злоякісності. На відміну від онкогенів, мутантні аллели генів-супресорів рецесивні. Відсутність одного з них, за умови, що другий нормальний, не приводить до зняття інгібування утворення пухлини.
Таким чином, протоонкогени і гени-супресори утворюють складну систему позитивно-негативного контролю клітинної проліферації і диференціювання, а злоякісна трансформація реалізується через порушення цієї системи.
5. Гіпотеза Кнудсон
У 1971 році Альфред Кнудсон запропонував гіпотезу, відому зараз як теорія подвійного удару або подвійний мутації, що пояснює механізм виникнення спадкової та спорадичною форм ретинобластоми - Злоякісної пухлини сітківки очі. Грунтуючись на даних статистичного аналізу прояви різних форм ретинобластоми, він припустив, що для виникнення пухлини має статися дві події: по-перше, мутації в клітинах зародкової лінії (спадкової мутації) і, по-друге, соматичної мутації - другого удару, а при спадкової ретинобластомі - одна подія. У рідкісних випадках при відсутності мутації в клітинах зародкової лінії ретинобластома є наслідком двох соматичних мутацій. Був зроблений висновок, що при спадковій формі перший подія, мутація, відбулося в статевій клітині одного з батьків, і для утворення пухлини потрібно ще тільки одна подія в соматичної клітці. При неспадкової формі повинні виникнути дві мутації, причому в одній і тій ж соматичної клітці. Це знижує ймовірність такого збігу, і тому спорадична ретинобластома як результат двох соматичних мутацій спостерігається в більш зрілому віці. Подальші дослідження повністю підтвердили гіпотезу Кнудсон, яка зараз вважається класичною.
За сучасними уявленням, від трьох до шести додаткових генетичних ушкоджень (у Залежно від природи вихідної або привертають мутації, яка може зумовити шлях розвитку захворювання) потрібні для того, щоб завершити процес розпочатої неоплазії (Утворення пухлини). Дані епідеміологічних, клінічних, експериментальних (на культурах транс...
