ків ФЛА2. 1-Бромоктан-2-він і n-бромфенацілбромід ковалентно зв'язуються з His-48 в каталітичному центрі ферменту і повністю пригнічують каталітичну активність; швидкість такої модифікації значно знижується, коли фермент вже пов'язаний з міжфазної поверхнею. Діальдегіду, подібні госипола, модифікують аміногрупи залишків лізину ФЛА2, відповідальні за її міжфазне зв'язування; швидкість модифікації збільшується у разі вже пов'язаного з міжфазної поверхнею ферменту. Подібним чином діють нестероїдний терпеноїд маноалід, виділений з морської губки і його синтетичний аналог маноалог.
д) Інші сполуки. Імовірно, багато інших з'єднань, у тому числі деякі ліки, пригнічують активність ФЛА2 in vivo, однак, механізм їх інгібіторного дії ще не з'ясований. Серед таких речовин - біофлавоноїди і ретиноїди, гідроксіейкозатетраеновие кислоти, фенофетол (агоніст [ОІ-адренергіческіх рецепторів), габексатмезілат, нісерголін, папаверин, циннарізін і амперон.
В
2.4.2 Конкурентні інгібітори
Конкурентні інгібітори ФЛА2 - це аналоги субстратів, продуктів реакції або комплексу перехідного стану. Вони конкурують із субстратом за зв'язування з активним центром молекули Е *, ефективно знижуючи концентрацію комплексу ES *. Цей механізм інгібування був експериментально підтверджений при вивченні каталізу фосфоліпідів під дією ФЛА2 за типом "scooting". p> Загальноприйнята стратегія створення інгібіторів полягає в заміні чутливою до ФЛА2 естерової зв'язку на негідролізуемого групу. При цьому інгібітор повинен залишатися близьким структурним аналогом субстрату і не викликати змін до ліпідних мембранах. У зараз не представляється можливим зіставити наявні дані про конкурентних інгібіторах, оскільки ще не вироблено єдиної теорії і кількісного опису ліполізу на межі розділу фаз ліпід/вода.
аминоацильного фосфоліпіди . Серед фосфатидилхолін з модіфікаціей.sn-2-естерової зв'язку був відкритий клас потужних конкурентних інгібіторів ФЛА2 - sn-2-амідних аналогів. Заміна sn-2-естерової зв'язку на просту ефірну зв'язок або на вуглеводневий залишок також приводила до інгібування ФЛА2 із конкурентного типу, але в меншому ступені.
Вплив аминоацильного аналогів фосфоліпідів на ферментативну активність ФЛА2, досліджувалося, в основному, в модельних експериментах зі змішаними мицеллами при дотриманні наступних умов:
1) загальна концентрація ліпідів (інгібітора і субстрату) [I] + [S] повинна бути постійною для розрахунку мольной частки інгібітора, О± = [I]/([I] + [S]);
2) молекули субстрату та інгібітора повинні займати однакову площу на міжфазній поверхні;
3) міжфазна поверхня міцел повинна бути досить великий, щоб фермент знаходився тільки в пов'язаної формі.
Для оцінки впливу інгібітора на активність ФЛА2 була використана умовна величина інгібіторної сили (Z), яка є мірою співвідношення констант міжфазної дисоціації для субстрату та інгібітора і визна...
