чається виразом: В
R v = I + О±Z,
де R v - відношення швидкості реакції при К в‰ До m до швидкості реакції при К i = К m , О± - мольна частка інгібітору в міцелі. p> Вивчали також інгібіторну дію (R) -1 - алкіл-2-ациламіно-1 ,2-дідезоксігліцеро-З-фосфохолінових аналогів на панкреатичні фосфоліпази ссавців. Серед інгібіторів з насиченими жирнокислотного ланцюгами найбільшу активність мали аналоги з З 10 -ацильними ланцюгами. Поведінка ненасичених аналогів було більш складною як у цвіттеріонов, так і в аніонних інгібіторах, збільшення числа цис-подвійних зв'язків при їх певному розташуванні в ацильної ланцюга призводило до зростання параметра Z [80].
У ході досліджень стіоаміднимі аналогами субстратів з'ясувалося, що тіоамідний аналог фосфатидилетаноламіну з LС 50 = 4.5 * 10 -7 М є найсильнішим з відомих інгібіторів ФЛА2. p> Дослідження, проведені з аминоацильного інгібіторами, виявили деякі аспекти взаємодії фермент/ліпід:
1) Вступ амідного залишку в sn-2-положення фосфоліпіду значно збільшує його зв'язування з каталітичним центром ФЛА2: більш нуклеофільний атом кисню амидной групи здатний сильніше взаємодіяти з електрофілом цього центру (імовірно, Са 2 + ). Амідна група надає найкращі можливості і для водневого зв'язування. p> 2) О±-метиленової група ацильного залишку sn-2-положенні фосфоліпіду відповідає за зв'язування фосфоліпіду з каталітичним центром ферменту.
3) Збільшення гідрофобності функціональної групи sn-1-положенні фосфоліпіду підвищує спорідненість між ферментом і субстратом.
4) Фосфатіділетаноламііи виявилися більш сильними інгібіторами, ніж Фосфатидилхолін.
Підхід до синтезу оптично активних 1-ацил-2-ациламіно-2-дезоксиглицерофосфохолинов грунтується на збереженні хиральності вихідної сполуки (L-серину) на Протягом усього синтезу. Обрана послідовність введення заступників передбачає використання мінімального числа захисних груп. Також розроблено стереоспецифической метод синтезу 1-алкіл-2-ациламіно-2-дезоксиглицерофосфохолинов виходячи з L-серину. Введення алифатической алкильной групи здійснюють взаємодією метансульфоната жирної кислоти з оксазолінзащіщенним дезоксігліцерідом. Рацемічні довголанцюгові аціламіноаналогі фосфоліпідів запропоновано отримувати виходячи з 2-амінопропанола. Описано синтез оптично активного тіоамідного аналога фосфатидилхоліну.
Фтаркетоновие аналоги . Раніше встановлено, що аналоги субстратів, що містять поляризовані кетонові групи, включаючи фторкетоновие і 1,2-дікетоновие, інгібують гідролітичні ферменти. Найкращим інгібітором виявився заміщений фосфоетаноламін з єдиним ацильні залишком, незважаючи на те, що фермент воліє субстрати з двома ацильними залишками
Так як діфторкетоновая група легко гідратіруется у водному розчині, інгібітори нагад...
