ого пошуку Л В.
Третє покоління - це раціональне створення структури Л В з урахуванням гідрофільно-гідрофобних, електронних, просторових, біохімічних і фармакокінетичних факторів. Лікарські речовини четвертого покоління отримані на основі математичного прогнозування їх хімічної структури з використанням накопиченого лесенала даних про функціональної залежності біологічної активності від хімічної структури. Таким чином, тоісходіл послідовний перехід від емпіричного до спрямованого пошуку ЛВ.
За прогнозом зарубіжних економістів, в майбутнє десятиліття різко зросте число нових Л С, створюваних в ре-- ~ ьтате стратегії спрямованого скринінгу активних інгредієнтів, причому мається на увазі широке використання для мети ЕОМ, тобто Йдеться конструюванні ліків.
В
9 Обчислювальні та інформаційні методи конструювання ліків
Для встановлення кореляцій між структурою речовини і його фармакологічної активністю все ширше використовують математичні та кібернетичні методи. Це призвело до створення шляхів спрямованого пошуку ЛВ - конструювання ліків. Процес конструювання складається з двох етапів: припущення про існування перспективних біологічно активних хімічних сполук і відсіювання з них безперспективних за допомогою математичних методів прогнозування. Потім здійснюють перевірку біологічної активності перспективних речовин (Доклінічні випробування). p> Обчислювальні методи використовують для конструювання ліків в двох напрямках: для пошуку найбільш активної речовини в заданому ряду і для виявлення біологічно активних речовин серед раніше не вивчав груп сполук.
Для встановлень зв'язків між біологічними властивостями молекул та їх хімічної структурою запропоновані різні математичні моделі. Біологічна дія згідно з цими моделями є адитивною сумою вкладів різних факторів:
В
де С - Концентрація речовини, що викликає біологічний ефект; X, - параметри, характеризують фізико-хімічні властивості цієї речовини; а, - коефіцієнти, встановлювані методами регресійного аналізу.
З великого числа методів, застосовуваних для конструювання ліків, найбільш часто використовують регресійний аналіз, методи теорії розпізнавання образів, дискримінантний аналіз.
Регресійний аваліз. Математичний метод, заснований на припущенні, що між біологічними параметрами і фізико-хімічними властивостями існує лінійна залежність. Одним з варіантів регресійного аналізу, найбільш часто вживаним для встановлення співвідношення структури і біологічної активності, є полуем-піріческій метод ханши. Інший варіант-багатопараметрична регресійна модель-дає можливість корелювати внесок запровадження або зміни положення заступника в молекулі на біологічний ефект. Область застосування регресійного аналізу в основному обмежена рамками якогось одного ряду сполук.
Методи теорії розпізнавання образів. Сутність методів полягає у встановленні правила, що дозволяє відносити об'єкти до відповідного класу. Вихідну інформацію отримують, використовуючи представницький набір об'єктів різних класів. У задачі розпізнавання образами є види біологічної активності, об'єктами - хімічні з'єднання, а їх описом - різні способи подання інформації про структурі та фізико-хімічних властивостях сполук. Методи розпізнавання образів дозволяють визначати, які з властивостей досліджуваних об'єктів є загальними. Коли ці співвідношення встановлені, з їх допомогою можна передбачити властивості об'єктів, які не входили у вихідну групу даних. Перевага цих методів полягає в можливості передбачення активності значно розрізняються класів з'єднань і включення в загальний масив дослідження неактивних сполук. Це дозволяє на підставі невеликої вибірки об'єктів отримати характеристики, властиві всьому класу досліджуваних речовин.
Дискримінантний аналіз. Метод дозволяє відносити випробовувані речовини до тієї чи іншої фармакологічної групи на підставі обробки результатів великого числа кількісних випробувань. Одночасно з допомогою дискримі-нантних функцій оцінюється до 30-40 тестів, а розрахунки ведуться на ЕОМ.
Крім виконання розглянутих обчислювальних функцій, одним з напрямків використання ЕОМ є створення В«банкуВ» даних, тобто використання інформаційних технологій. У такому банку накопичуються і зберігаються відомості про хімічному будову і біологічне дії кількох тисяч різних речовин. Вони певним чином класифіковані і дозволяють за допомогою ЕОМ оцінювати знову синтезовані сполуки. Нові відомості систематично поповнюють банк. Проведення масових випробувань за допомогою банку даних економить значну кількість часу і коштів, так як виконання біологічних випробувань здійснюється для малого числа відібраних потенційних БАР.
Наявність банку даних, накопичених в ЕОМ, дозволяє створити інформаційно-пошукову систему. Вона дає можливість проводити так званий інформаційний аналіз хімічного з'єднання на основі використання тієї великої інф...
