ують за структурою тетраедричних интермедиат, який утворюється під час ліполізу.
Серед фторкетонових аналогів були знайдені селективні інгібітори внутрішньоклітинних цитозольних ФЛА2. Такими інгібіторами виявилися електрофільні кетонові аналоги арахідонової кислоти.
Самим потужним інгібітором виявився, О±-тріфторметілкетон арахідонової кислоти. Методами l9 F-і 13 С-ЯМР-спектроскопії аналізували будову комплексу цієї речовини з ФЛА2. Результати підтвердили гіпотезу про те, що при зв'язуванні з активним центром ферменту утворює полукеталь із залишком серину або треоніну молекули білка, завдяки здатності О±-фторкетонов легко гідратованих у водних розчинах. p> Фосфатні аналоги . Для вивчення природи інгібування ФЛА2 з різних джерел і впливу заступників на ингибиторную здатність було синтезовано більше 100 sn-2-фосфатних аналогів фосфатидилхолін. Сполуки даного класу інгібувати тільки фермент, вже пов'язаний з міжфазної поверхнею і не чинили впливу на десорбції ферменту. Фосфатні інгібітори зв'язуються з активним центром ферменту через іон кальцію координаційної зв'язком Е-Са .... О = Р, конкуруючи з субстратами. Ця взаємодія модулюється заступниками молекули інгібітора. Заміщення в цьому комплексі атома О на S, N Н 2 , групи 0 = Р на О = С-О, присутність негативно зарядженої фосфатної групи значно знижувало спорідненість до ферменту. Інгібіторна здатність фосфоефіров перебувала в строгій залежності від стереохимических і структурних особливостей: хиральності sn-2-положення, довжини алкильной ланцюга в sn-положенні і присутності гідрофобного заступника в sn-3-положенні гліцерину. Сульфонатні, амідні, оксімсодер жащие, діаніонние фосфомоноефірние аналоги не виявляли інгібіторних властивостей.
Алкільні фосфотіділхолін . Для фармакологічного використання, мабуть, найбільш перспективними є речовини, здатні інгібувати ФЛА2 без порушення структурної організації мембрани. Особливий інтерес у цьому плані представляють ліпіди з простим ефірним зв'язком. У молекулах ліпідів даного класу гідрофобні заступники приєднані до гідрофільному залишку за рахунок негідролізуемого ФЛА2 простий ефірного зв'язку. Разом з тим, по своїй поведінці в складі мембран ліпіди з простим ефірним зв'язком практично не відрізняються від своїх діацільних аналогів. Вивчали вплив довголанцюжкових фосфатидилхолін з простим ефірним зв'язком на руйнування мембран під дією ФЛА2 методом спектроскопії'' Р-ЯМР і оцінювали можливість застосування ліпідів при місцевих запальних реакціях.
Для досліджуваних інгібіторів були отримані практично однакові результати: введення сполук до складу ліпідного бішару з яєчного фосфатидилхоліну в мольному співвідношенні 1: 1 призводило до настільки ефективною стабілізації мембран, що не спостерігалося жодних структурних перебудов під дією цього ферменту.
Серед фосфоліпідів даного класу були знайдені інгібітори...
