(13-цис-ретиноєва кислота) знижує ризик метахронного пухлин голови та шиї. Широкі перспективи відкриває вплив на онкогени і пухлинні антигени. Наприклад, при хронічному мієлолейкозі в результаті транслокації виникає химерний ген BCR-ABL1, що кодує білок з тірозінкіназной активністю, який стимулює проліферацію лейкозних клітин і блокує їх апоптоз. Інгібітор цієї тірозінкіназной активності, іматиніб, істотно підвищує ймовірність ремісії на розгорнутій стадії захворювання при стійкості до стандартної хіміотерапії. Аналогічно діють препарати, мішенню яких служать пухлинні антигени. Наприклад, моноклональні антитіла до рецептора Ег'В2 ефективні при раку молочної залози. У майбутньому препарати, розроблені з урахуванням молекулярно-генетичних особливостей пухлини, здатні радикально змінити підхід до лікування злоякісних новоутворень (Kaelin, 1999).
Однак нові препарати чи повністю витіснять стандартну хіміотерапію, так як її ефективність в останні роки зросла, а побічна дія все частіше вдається запобігти або усунути. Ці успіхи пов'язані, зокрема, з наступними факторами.
· Протипухлинні препарати (часто в поєднанні з хірургічним лікуванням або променевою терапією) стали призначати на ранніх стадіях захворювання, коли пухлина більш чутлива до хіміотерапії і лікування краще переноситься. Ад'ювантна і неоад'ювантну хіміотерапію використовують при пухлинах голови і шиї, раку стравоходу, легені, молочної залози.
· Застосування колониестимулирующих факторів (препарати Г-КСФ і ГМ-КСФ) підвищило безпеку високодозової хіміотерапії завдяки скороченню періоду лейкопенії і зниження ризику важких інфекцій. Клоновано ген тромбопоетину, проте його препарати поки мало застосовують у клініці.
· Вивчення механізмів стійкості до протипухлинних препаратів дозволило розробити більш раціональні схеми хіміотерапії; високодозну хіміотерапію стали застосовувати на більш ранніх етапах лікування.
Призначення тільки одного протипухлинного препарату в низьких дозах сприяє селекції стійких пухлинних клітин. Стійкість буває виборчої, наприклад за рахунок зниження активності ферменту, активуючого даний препарат (зокрема, для цитарабіну це дезоксицитидинкіназою), але можлива і полірезистентність, пов'язана з експресією білків, які виводять протипухлинні препарати з клітки, таких, як Р-гликопротеид, який кодується геном АВСВ1. Цей білок відноситься до сімейства АТФ-залежних АВС-переносників, що забезпечують стійкість до різних природних і напівсинтетичних протипухлинних препаратів. З'ясувалося, що полірезистентність можуть викликати і мутації, що приводять до розвитку пухлини, наприклад мутації гена - супресора пухлинного росту ТР53. Цей і подібні йому гени регулюють проліферацію клітин, і втрата функції таких генів викликає злоякісну трансформацію. Мутації гена ТР53, його втрата або посилення експресії гена BCL2 (його транслокація спостерігається при лімфомі з клітин центру фолікула) порушують апоптоз, внаслідок чого пухлинні клітини не гинуть, незважаючи на пошкодження ДНК. Мабуть, схоронність механізмів апоптозу в чому визначає чутливість до протипухлинних препаратів, тому йде пошук препаратів, які відновлюють здатність пухлинних клітин до апоптозу.
При розробці схем хіміотерапії треба враховувати ряд факторів. По-перше, поліхіміотерапія зазвичай більш ефективна, ніж монохимиотерапия, - багато в чому через те, що протипухлинні препарати з різними точками програми підсилюють дію один одного По-друге, бажано поєднувати препарати, що відрізняються за механізмами стійкості і основних побічних ефектів. По-третє, для запобігання рецидиву пухлини необхідно призначати дози препаратів, близькі до максимальних, при максимально частому їх введенні; іншими словами, висока інтенсивність дози (кількість препарату, що вводиться за одиницю часу) - ключовий фактор успіху хіміотерапії. Нарешті, знищення пухлини вимагає великого числа курсів лікування, так як пухлинна маса зазвичай перевищує 1 г (10 в 9 клітин), а кожен курс хіміотерапії знищує менше 99% клітин.
Клітинний цикл. Для правильного призначення протипухлинних препаратів важливо розуміти кінетику клітинної проліферації. Багато хто з них діють за рахунок пошкодження ДНК і найбільш активні в періоді S, коли відбувається реплікація ДНК, тоді як інші (алкалоїди рожевого барвінку і таксани) порушують мітоз, перешкоджаючи утворенню веретена поділу. Такі препарати діють лише на діляться клітини, тому пухлини з високою ростової фракцією найбільш чутливі до хіміотерапії. Однак більшість протипухлинних засобів вражають і нормальні швидко діляться клітини (в кістковому мозку, волосяних фолікулах, слизової ШКТ), що обмежує застосування цих засобів. У той же час опухали з низькою ростової фракцією (рак товстої кишки або легені) нерідко бувають стійкі до хіміотерапії. Хоча тривалість клітинного циклу у клітин ...
