, цис-і транс-ізомери X-Pro пептидного зв'язку (де Х являє собою будь-яку амінокислоту) відчувають стерические зіткнення з сусідніми заміщеннями і енергетично майже рівні. Таким чином, частка X-Pro пептидних зв'язків в цис-ізомерів в природних умовах складає від 10 до 40%, ця частка слабо залежить від попередньої амінокислоти з ароматичними залишками на користь цис-ізомеру. З кінетичної точки зору, цис-транс-ізомеризації проліну - дуже повільний процес, який може перешкоджати прогресу згортання білка шляхом захоплення одного або більше залишків проліну, що має вирішальне значення для складання ненативних ізомерів, особливо коли нативний білок вимагає наявності цис-ізомерів. Це відбувається тому, що залишки проліну синтезуються виключно в рибосомі, як транс-форма ізомеру. Всі організми мають ферменти пролив ізомерази, каталізують цю изомеризацию, а деякі бактерії мають спеціальні пролив ізомерази, пов'язані з рибосомою. Однак не всі пролін необхідні для фолдинга. Фолдінг (складання) білків може протікати з нормальною швидкістю, незважаючи на наявність ненативних конформеров на багатьох X-Pro пептидних зв'язках [6].
1.4 Історія
Річард Вільштеттер синтезував пролін за допомогою реакції натрієвої солі діетилового ефіру малонової кислоти з 1,3-дібромпропаном в 1900 році. У 1901 році Герман Еміль Фішер ізолював пролін з казеїну і продуктів розпаду гамма-фталімідо- пропілмалонового ефіру [10].
. 5 Синтез каптоприлу та еналаприлу малеату
На початковій стадії його синтезу здійснюють приєднання тіоуксусной кислоти до метакрилової з подальшим перетворенням отриманого тіоефіру в хлорангидрид. Останнім потім ацилуючий L-пролін, а утворене N-ацілпроізводное гидролизуют в суміші аміаку з метанолом, отримуючи каптоприл:
Його аналог еналаприл синтезують відновним N-алкилированием дипептида Ь-аланіл-Ь-проліну етиловим ефіром 2-оксо - 4-фенілбутановой кислоти [5]:
. 6 Фармакологічна значення лікарських засобів, похідних проліну
У 2015 р виповниться 40 років з того часу, як під керівництвом DW Cushman і MA Ondetti був синтезований перші інгібітор ангіотензин I-перетворюючого ферменту (АПФ), придатний при прийому всередину, каптоприл. Незабаром, у середині 70-х років минулого століття був синтезований інший інгібітор АПФ -еналапріл [12].
Каптоприл. Фармакологічна дія - гіпотензивну, вазодилатирующее, кардиопротективное, натрійуретичну. Пригнічує АПФ, запобігає перехід ангіотензину I в ангіотензин II (надає соcудосужівающее дію, сприяє вивільненню альдостерону) і перешкоджає інактивації ендогенних вазодилататорів - брадикініну та ПГЕ_2. Підвищує активність калікреїн-кінінової системи, збільшує вивільнення біологічно активних речовин (ПГЕ_2 і ПГI_2, ендотеліального релаксуючого і передсердно-натрійуретичного фактора), що надають натрійуретичну та судинорозширювальну дію, поліпшують нирковий кровообіг. Зменшує вивільнення норадреналіну з нервових закінчень, освіта аргінін-вазопресину і ендотеліну - 1, мають вазоконстрикторні властивості. Активність АПФ знижується на 40% через 1-3 год після введення в дозі 12,5 мг (для 50% інгібування активності ферменту необхідна концентрація в плазмі 22 нмоль/л). Гіпотензивна дія проявляється через 15-60 хв після перорального прийому, досягає максимуму через 60-90 хв і триває 6-12 год. Тривалість гіпотензивного ефекту залежить від дози і досягає оптимальних значень протягом декількох тижнів при багаторазовому використанні. Зменшує ОПСС, перед- і постнавантаження на серце, тиск у малому колі і опір судин легенів, збільшує серцевий викид (ЧСС не змінюється). У хворих серцевою недостатністю підвищує толерантність до фізичного навантаження, знижує тиск заклинювання легеневих капілярів, зменшує розміри дилатированного міокарда (при тривалій терапії), покращує самопочуття, збільшує тривалість життя, тобто надає кардіопротективну дію. У великих дозах (500 мг/добу) проявляє ангіопротектівним властивості відносно судин мікроциркуляторного русла, збільшує діаметр великих периферичних артерій (з 13% до 21%) і уповільнює прогресування ниркової недостатності при діабетичної нефропатії (зменшує необхідність проведення діалізних процедур, трансплантації нирок, віддаляє летальний результат). Знижує частоту серцево-судинних ускладнень при гіпертонічній хворобі в поєднанні з цукровим діабетом. У хворих з помірною артеріальною гіпертензією при використанні в дозах 25-50 мг 2 рази на добу підвищує якість і тривалість життя, загальне самопочуття, покращує сон і емоційний статус [11].
Швидко і повністю всмоктується з ШКТ, мінімальна абсорбція становить 60-75%. У присутності їжі біодоступність зменшується на 30-55% без істотної зміни фармакокінетичних і фармакодинамічних параметрів. При прийомі натще виявляється в крові ...
