слі інших його похідних і сульфаніламідний аналог хрізоідіна. Отримані речовини, крім прямого призначення, були піддані скринінгу на антибактеріальну дію in vitro і опинилися неактивними. Однак в експериментах на мишах, заражених смертельною дозою гемолітичного стрептокока, що отримало назву пронтозил, врятувало від загибелі більше 80% тварин, а в клініці проявило високу ефективність при таких важких стрептококових інфекціях, як родовий сепсис. Така особливість біологічної дії виявилася пов'язана з ферментативним розщепленням в організмі ссавців по N=N-зв'язку з утворенням сульфаниламида, відповідального за хіміо- терапевтична дія препарату, і другого речовини, неактивного відносно мікроорганізмів, але токсичного для людини і тварин, - 1,2 , 4-тріамінобензола. Синтетичний сульфаніламід показав високий терапевтичний ефект в дослідах in vivo і пригнічував розвиток мікроорганізмів in vitro. Позитивні результати лікування загального сепсису і менінгококових інфекцій послужили поштовхом до широкого використання сульфамідів в клініці. [3]
У цей період, що тривав до першої половини 40-х років, було синтезовано і вивчено кілька тисяч різноманітних аналогів сульфамідних препаратів. Сформульована загальна гіпотеза про механізм дії на мікробну клітину сульфаниламида як конкурентної антагоніста п-амінобензойної кислоти, необхідного компонента нормального фолієвої обміну. Надалі було встановлено, що сульфаніламідні препарати інгібують дігідрофолатсінтетазу. З'ясовано певні закономірності зв'язку
Будівлі та біологічної активності в ряду сульфаніламідів: показана необхідність наявності в їх структурі сульфамідної групи, пов'язаної через атом сірки з бензольні кільцем, в п-положенні якого знаходиться вільна NН-група. Остання може бути заміщена тільки такими залишками (аціламіно-, азо- та ін.), Які в організмі здатні перетворюватися на NН2-групу. Інші варіанти заміщення первинної ароматичної аміногрупи, її переміщення в інші положення бензольного ядра, а також введення в це ядро ??будь-яких додаткових заступників призводять до втрати антибактеріальних властивостей. Заступники в азоту сульфамідної залишку, не пригнічуючи химиотерапевтической активності, впливають на спектр, тривалість і силу антимікробної дії. [2] Цей вплив докладно розглянуто в ряді оглядів, в яких, зокрема, підкреслюється найбільша ефективність сульфаніламідодіазінов і пролонгування їх дії при введенні в діазіновую частина молекули метокси-груп.
Поряд з сульфаніламідами загальної дії були створені препарати, ефект яких локалізується в певних органах і системах. Знайдені речовини зі зменшеною абсорбіруемим з шлунково-кишкового тракту для лікування інфекційних захворювань травних органів, препарати, добре розчинні в сечі з малою ренальної токсичністю для боротьби з інфекціями сечових шляхів та ін.
Поява до середини 40-х років великого числа суль-фаніламідоустойчівих штамів мікроорганізмів, широке впровадження в медичну практику високоефективних антибіотиків викликало певне зниження інтересу до сульфаніламідів, «витіснення» їх антибіотиками. Цей період тривав до середини 50-х років, коли недоліки лікування антибіотиками (побічні реакції, необхідність частих введень препаратів парентерально, поява антибіотикостійкість штамів) призвели до «ренесансу» сульфаніламідотерапіі.
Особливо зріс інтерес до сульфаніламідів у зв'язку з створенням першого пролонгованої препарату цього класу - сульфапиридазина (кінекса). За короткий термін (з 1956 по 1965 р) були впроваджені в медичну практику 12 сульфаніламідів з напівперіодом виведення з організму до 60-120 год, що створило можливість приймати ці препарати від 1 рази на добу до 1 разу на тиждень [4].
Велика увага приділяється комбінованого застосування сульфаніламідів з різною тривалістю дії, комбінації сульфаніламідів з антибіотиками, використанню срібних солей сульфаніламідів.
Важливу роль у розвитку сучасної сульфаніламідотерапіі відіграло відкриття синергізму сульфаніламідних препаратів і похідних диаминопиримидина, зокрема триметоприму. При цьому за рахунок інгібування ферментів двох послідовних стадій фолієвої обміну мікроорганізмів - дігідрофолатсінтетази, сульфаніламідами та дигідрофолатредуктази - діаміно-піримідину має місце не тільки посилення антимікробної дії, але і перехід від бактеріостатичного ефекту до бактерицидної:
У Радянські часи дослідження в області антибактеріальних сульфаніламідних препаратів почалися в 1935 р Вже через кілька місяців після перших публікацій про пронтозилу під ВНІХФІ був розроблений метод синтезу цього препарату, що отримав в СРСР назву червоний стрептоцид, і з 1936 р було налагоджено його промислове виробництво. Одночасно почалося вивчення залежності між будовою і біологічною активністю в ряду сульфамідних похідних. У результаті були створені оригінальні п...
