tify"> Площа епітеліальної поверхні носової порожнини досить велика (150 см2), але основними бар'єрами для доставки інсуліну таким методом є мукоциліарний кліренс, труднощі при проникненні через епітеліальний шар і ферментативна деградація (в слизовій оболонці носа присутні протеолітичні ферменти ( в основному амінопептидази) і лізоцим).
З цих причин ефективна абсорбція інсуліну назальним шляхом практично неможлива без застосування речовин, що підвищують абсорбцію, здатних до модулювання проникності назального епітелію і пролонгуванню часу дії ліки. Для цих цілей застосовують стимулятори абсорбції, інгібітори протеаз і мукоадгезівние речовини.
На ранніх стадіях дослідження з поліпшення интраназальной абсорбції інсуліну були використані жовчні солі, сапоніни, Тауро-дігідроксіфузідат, діоксіхолат. Майже всі ці речовини збільшували абсорбцію інсуліну до 12-20%, але всі вони викликали роздратування слизової носа.
У деяких роботах для покращання абсорбції різних лікарських речовин були використані хелатирующие агенти, особливо ЕДТА (етилендіамінтетраацетат). Поліпшення абсорбції за допомогою хелатирующих агентів пов'язано з їх здатністю розкривати щільні клітинні контакти шляхом хелатування двовалентних катіонів (магнію і кальцію). Останні, у свою чергу, відіграють важливу роль у структурі і жорсткості клітинних мембран. Незважаючи на те, що ЕДТА не чинить подразнюючої впливу на слизову носа, такий метод у разі інсуліну виявився малоефективним. У той же час було показано, що жирні кислоти (наприклад, капронова) і фосфоліпіди (наприклад, лецитин) збільшують абсорбцію інсуліну в кілька разів.
Також для збільшення біодоступності інсуліну, що вводиться інтраназально, використовують речовини, які одночасно збільшують в'язкість і при цьому володіють біоадгезивні властивостями. Серед таких речовин карбопол (похідне поліакрилової кислоти, що утворить гелі при низьких концентраціях), карбоксиметилцелюлоза. Карбопол сприяє абсорбції інсуліну в носовій порожнині, в той час як карбоксиметилцелюлоза - ні, з чого можна зробити висновок про те, що в'язкість і біоадгезивні - не єдині фактори, що впливають на інтраназально абсорбцію інсуліну.
Були досліджені біоадгезивні системи доставки інсуліну із застосуванням різних мікросфер з сефадексе, крохмалю та хітозану. Передбачається, що позитивно заряджені речовини, такі як хітозан, здатні взаємодіяти з негативно зарядженої слизової носової порожнини і збільшувати абсорбцію шляхом більш тісного контакту з мембранами. Негативно заряджений гепарин нівелював клітинні та абсорбційні зміни, викликані хітозаном. Авторами роботи був зроблений висновок, що хітозан збільшує абсорбцію парацеллюлярной шляхом через структурних змін в щільних клітинних контактах.
У роботі було показано, що у овець застосування хітозану збільшувало абсорбцію більш ефективно, ніж лецитин. Пізніше ті ж автори показали, що ступінь интраназальной абсорбції залежить від концентрації хітозану. Ті ж автори досліджували іншу систему интраназальной доставки інсуліну на основі хітозану (0,5 вагових%, рН 4). Максимум дії інсуліну, введеного за допомогою спрею з такою системою доставки, досягався через 20 хв, а тривалість дії становила всього 90 хв, у той час як інсулін, введений підшкірно, досягав максимуму дії через 80 хв, а дія тривала 6 ч.
В даний час існують дві нові розробки інтраназального інсуліну, що проходять клінічні випробування. Одна з них - Nasulin, розробка компанії Bentley із застосуванням власної технології доставки лікарських засобів через мембрани шкіри, ротової і носової порожнин CPE - 215. Під час клінічних випробувань (II стадія) пацієнтам рекомендовано застосовувати спрей Nasulin 3 рази на день.
Друга розробка належить компанії Nastech Pharmaceutical із застосуванням технології Exubera Inhalation Powder. За результатами початкової фази клінічних випробувань, препарат володіє дуже швидкою дією з максимумом через 16-19 хв.
У порівнянні з традиційною інвазивної доставкою інсуліну, інтраназальний шлях набагато швидший. Серйозним недоліком цього методу доставки є часте подразнення слизової носа (близько 25% випробовуваних). [16, стр.253-255]
. 3.4 Інгаляційний шлях доставки в організм людини
На сьогоднішній день інгаляційний або пульмонарий шлях доставки інсуліну, при якому пацієнт вдихає ліки через спеціальні інгалятори, привертає до себе велику увагу вчених і фірм-виробників. Великий інтерес до пульмонарий шляхи доставки інсуліну викликаний наступними причинами. По-перше, це велика площа поверхні легких (близько 140 м2); по-друге, це можливість швидкого парацеллюлярной транспорту інсуліну через епітеліальний моношар альвеолярної поверхні; по-третє, іммунотолерантная природа легких; і, по-четвер...
