/>
6H + + 6Cbl (I) - + 2HNO 2? 6Cbl (II) + N 2 + 4H 2 O
H + + 4Cbl (I) - + HNO 2? 4Cbl (II) + NH 2 OH + H 2 O
Cbl (I) - + NO 3 - + 10H +? 8Cbl (II) + NH 4 + + 3H 2 O
Взаємодія з каптоприлом:
Каптоприл (1 - [(2S) - 3-меркапто - 2-метілпропіоніл] -L-проліну; рис. 1.1.4) є інгібітором АПФ [25].
Рис. 1.1.4. Каптоприл (CapS)
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент - цінксодержащіх дипептидил карбоксипептидаза [25], що знаходиться на поверхні судинного ендотелію і клітин епітелію ряду органів, включаючи серце, легені та нирки.
При розщепленні карбоксильного кінця неактивних декапептид ангіотензину I АПФ утворює ангіотензин II - потужне судинозвужувальну речовину. АПФ також розщеплює і інактивує брадикінін - судинорозширювальний нонапептид [26], що призводить до підвищеного кров'яного тиску в організмі людини [25]. Інгібітори АПФ, зокрема каптоприл, широко використовуються для лікування високого кров'яного тиску, застійної серцевої недостатності і серцево-судинних захворювань. Вони можуть також пом'якшити ендотеліальну дисфункцію і зменшити пошкодження органів, включаючи діабет, пов'язаний з хворобою нирки [27].
Механізм реакції представлений на рис. 1.1.5, з якого видно, як H 2 OCbl може вступати у взаємодію з двома формами CapS: депротонованої і протоновану з утворенням стійкого комплексу CapSCbl [28].
Рис. 1.1.5 Механізм утворення CapSCbl
CapSCbl існує і в розчині, і в твердому стані у вигляді суміші геометричних ізомерів. CapSCbl в твердому вигляді використовується надалі як ліки [28].
. 1.4 Кислотно-основні властивості кобаламина
Інтерес до реакцій ліганд - заміщення останнім часом посилився, завдяки спостереженням, в яких деякі ферменти зв'язуються з AdoCbl і CH 3 Cbl в так званий base-off/His-on режим, в якому осьової ДМБІ нуклеотид диссоциирован і ув'язнений в «гідрофобний кишеню», а фрагмент ДМБІ в активному центрі His стає нижнім аксіальним лігандом [1].
Основний реакцією ліганд - заміщення кобаламинов є реакція внутрішньомолекулярної дисоціації ДМБІ при формуванні base-off форми (1.6).
Таким чином, у досить кислому середовищі дисоційованому ДМБІ може протонированная в стабільну форму [1]. Даний процес можна розглядати як суму двох послідовних реакцій: депротонування ДМБІ base-off форми (1.7) і відщеплення від отриманої base-off форми води (1.8) [29].
Методом ЯМР встановлено, що при збільшенні кислотності відбувається послідовне протонирование фосфодіефірних частини нуклеотидної ланцюга кобаламина форми base-off (рівняння 1.9 і 1.10).
Відзначимо, що повна схема іонізації як для бензимідазолу, так і для фосфодіефіра, включає в себе 12 рівноваг, що характеризуються макро- і мікроскопічними константами іонізації [30].
. 1.5 Біологічні функції і роль кобаламина в організмі людини
Кобаламин, у вигляді CH3Cbl і AdoCbl є найважливішою молекулою lt; # justify gt; Вітамін В 12 як кофермент бере участь у таких біологічно важливих реакціях, як синтез метіоніну і тіаміну, синтез білка [32], освіта деоксірібози [ 12] та ін. Біологічна активність ферментів, що містять у своєму складі похідні вітаміну В 12, в більшості випадків може бути пояснена активністю металлорганіческіх похідних У 12, що входять до їх складу. Значущими стадіями реакцій, що каталізуються ферментами, що містять у своєму складі похідні В 12, є два основних типи процесів [32]:
. Гомолитического тип освіти/деструкції металоорганічних аксіальної зв'язку Со-С (формально одноелектронне відновлення/окислювання центрального іона металу, рис. 1.1.6). Він є найбільш важливим типом для коензиму В 12 як кофактора. Коензим У 12 вважається оборотним переносником алкільних радикалів. Енергія зв'язку Со-С в кофермент у 12 становить близько 30 ккал/моль [32]. Реакції У 12r з алкільними радикалами протікають дуже швидко. Таким чином, В 12r є ефективною? Пасткою радикалів ?, і реакції його з радикалами супроводжуються мінімальними змінами структури кобальткорріновой частини.
Рис. 1.1.6. Формальні стадії реакції повних корріноідов, що характеризують їх хімічну активність в якості кофактора у ферментах
. Гетеролітичною спосіб утворення металоорганічних аксіальної зв'язку Со-С. Спровоковане нуклеофілом розщеплення зв'язку Со-С в кобальтовому центрі молекули (формально двохелектронними окислення/відновлення іона металу) включає в себе освіту/деструкцію двох аксіальних зв'язків (рис. 1.1.6)....
