ується з кожним роком.
Останнім часом інтенсивно ведуться пошуки і розробки нових лікарських форм у вигляді комплексів включення з Макроцикл (краун-ефірами, сферанди, циклодекстринами, КАЛІКСАРЕНІВ, ціклотрівератріленамі і т.д.) [32,33,34,35,36]. Для водорозчинних препаратів найбільш перспективними носіями можна вважати циклодекстрини. Вони виступають у ролі агентів в системі доставки ліків.
Система доставки ліків - це спеціально розроблений механізм інтродукції агента з метою підвищення його терапевтичної ефективності. Про перспективи цього порівняно нового напряму в медицині свідчить той факт, що в усьому світі тисячі досліджених біологічно активних сполук не доходять до клінічних випробувань з різних причин - внаслідок поганої розчинності у воді і низькою біодоступності, високої токсичності, передчасної деструкції (наприклад, кислотною і ензиматичною в ШКТ) та ін. Тому створення систем, обеспеівающіх стабільність препаратів, поліпшення їх фармококінетіческіх і фармокодінаміческіх властивостей, а також адресну доставку в потрібні органи, є виключно важливим для медицини і фармакології [37,38,39].
.3 піперидинового ряд лікарських речовин
Серед різноманіття класів органічних речовин, що володіють анестетіческая фармакологічною активністю, провідне місце займають насичені азотисті гетероцикли, зокрема, похідні піперидину [27]. Вони складають структурну основу ряду природних сполук: алкалоїдів, азастероідов, нейротоксинів і т.д. Дослідження піперидин в плані їх використання в синтезі біологічно активних сполук є важливою проблемою, що дозволяє поряд з фундаментальними питаннями стереохімії і конформационного аналізу вирішувати прикладні завдання по створенню нових лікарських засобів [28,29].
Група найважливіших анальгетиків піперидинового ряду бере свій початок з 1940 - х років, після створення меперідіна (петідін, лідол, Малюнок 3). Це знеболююче лікарська речовина, що володіє, крім того, вираженим спазмолітичну дію, залишається досі широко застосовуваним препаратом разом з цілою низкою його блізжайшіх структурних аналогів - анілерідіном, морферідіном, карбетідіном, фуретідіном.
Малюнок 3 -Меперідін (R=Me)
Всі піперидинового анальгетики діють на опіойдние рецептори мозку і аналогічно морфіну викликають звикання і хворобливу пристрасть. Дослідження з синтезу їх аналогів з малим ступенем звикання (малих наркотиків, але сильних анальгетиків) призвели до отримання піперидин у структурі яких при Спіперідінового кільця знаходяться різні заступники. Виявлення анальгетичної активності у великої серії піперидин, синтезованих на основі ідеї спрощення структури відомого природного анальгетика морфіну, призвело до правилу Беккета - Кейзі, оказавшемуся, незважаючи на свою спрощеність, корисним на певному етапі створення фармакологічного блоку морфіноподібних аналгетиків, особливо в 1960-1970-х роках. Відповідно до цим правилом, при «конструюванні» потенційного анальгетика опиоидного типу (взаємодіє з рецептором морфіну) необхідно, щоб його структура включала 1) четвертинний атом вуглецю; 2) ароматичне кільце при цьому атомі; 3) третинний атом азоту на растоянии, еквівалентному двом атомам вуглецю в sp3 -конфігурації, рахуючи від зазначеного четвертинного атома вуглецю [30]:
Так, розширення шестичленного піперидинового кільця до семічленного чи звуження циклу до пірролідіновой не знижує анальгетическую активність. Це правило «працює» не тільки у випадку алкоксікарбонільного заступника при С - 4гетероцікла, але й при його заміні на такі групи як гідроксильна, ацілоксільная, амидная, алкильная (хоча є величезне число прикладів, що не відповідають цьому правилу). Так, продін, пролідін і промедол, є ефективними анальгетиками:
.4 Методи розрахунків у квантової хімії
На сьогоднішній день методи квантової хімії та молекулярної динаміки набули широкого поширення в чисельному моделюванні електронної та атомної структур складних систем молекулярних, кристалічних та перехідних розмірів. Це пов'язано з технологічним розвитком відповідного математичного забезпечення. Зараз у світі функціонує досить багато сучасних обчислювальних комплексів, що реалізують методи квантової хімії та молекулярної динаміки.
Розрахункові методи надають неоціненну допомогу в створенні лікарських засобів. Молекулярне моделювання входить у всі галузі знань і знаходить собі застосування, часом граючи одну з головних ролей. Деякі галузі хімії немислимі без молекулярного моделювання. У розвинених країнах моделювання є сучасним методом вивчення мікроструктур.
Переважно для вивчення реакційної здатності молекул використовуються наближення PM3, Abinitio, DFT (densityfunctionaltheory) - метод функціонала щільності. У нашому випадку для розрахунку кутів, довжин зв'язків і оцінки реакційної здатності було достатньо використання напівемпіричних методів, а саме наб...