, лихоманка, озноб, гіпотензія), в порівнянні зі стандартним препаратом, виникають рідше.
Показаннями до застосування ліпосомального амфотерицину В є важкі форми системних мікозів у пацієнтів з нирковою недостатністю, при неефективності стандартного препарату, при його нефротоксичності або некупіруемая премедикацией виражених реакціях на в/в інфузію.
Азолів (похідні імідазолу і триазолу) - найбільш численна група синтетичних протигрибкових засобів.
Ця група включає [11, c. 18]:
азоли для системного застосування - кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол;
азоли для місцевого застосування - бифоназол, ізоконазол, клотримазол, міконазол, оксиконазол, еконазол, кетоконазол.
Перший із запропонованих азолів системної дії (кетоконазол) в даний час з клінічної практики витісняють триазолу - ітраконазол і флуконазол. Кетоконазол практично втратив своє значення через високу токсичність (гепатотоксичність) і використовується переважно місцево.
Всі азоли мають однаковий механізм дії. Протигрибковий дію азолів, як і полієнових антибіотиків, обумовлено порушенням цілісності мембрани клітини гриба, але механізм дії інший: азоли порушують синтез ергостеролу - основного структурного компонента клітинної мембрани грибів. Ефект пов'язаний з інгібуванням цитохром P450-залежних ферментів, в т.ч. 14-альфа-деметилази (стерол - 14-деметілазу), що каталізує реакцію перетворення ланостерола в ергостерол, що і призводить до порушення синтезу ергостеролу клітинної мембрани грибів.
Азолів мають широкий спектр протигрибкової дії, надають преимущественно фунгістатичний ефект. Азолів для системного застосування активні щодо більшості збудників поверхневих і інвазивних мікозів, включаючи Candida spp. (в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Зазвичай до азолів мало чутливі або резистентні Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. і зігоміцети (клас Zygomycetes). На бактерії і найпростіших азоли не діють (за винятком Leishmania major).
Самий широкий спектр дії серед пероральних антімікотіков мають вориконазол і ітраконазол. Обидва відрізняються від інших азолів наявністю активності відносно цвілевих грибків Aspergillus spp. Вориконазол відрізняється від ітраконазолу високою активністю щодо Candida krusei і Candida grabrata, а також більшою ефективністю проти Fusarium spp. і Pseudallescheria boydii.
Азолів, що застосовуються місцево, активні переважно відносно Candida spp., дерматоміцетів (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) і Malassezia furfur (син. Pityrosporum orbiculare). Вони діють також на ряд інших грибів, що викликають поверхневі мікози, на деякі грампозитивні коки і коринебактерії. Клотримазол проявляє помірну активність щодо анаеробів (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), у високих концентраціях - відносно Trichomonas vaginalis.
Вторинна резистентність грибів при використанні азолів розвивається рідко. Однак при тривалому застосуванні (наприклад, при лікуванні кандидозного стоматиту та езофагіту у ВІЛ-інфікованих хворих на пізніх стадіях) до азолів поступово розвивається стійкість. Можливі кілька шляхів розвитку стійкості. Основний механізм стійкості у Candida albicans обумовлений накопиченням мутацій гена ERG11, що кодує стерол - 14-деметілазу. У результаті ген цитохрому перестає зв'язуватися з азолами, але залишається доступним для природного субстрату - ланостерола. Перехресна стійкість розвивається до всіх азолів. Крім того, у Candida albicans і Candida grabrata стійкість може бути обумовлена ??виведенням ЛЗ з клітки за допомогою переносників, в т.ч. АТФ-залежних. Можливо також посилення синтезу стерол - 14-деметилази.
Препарати для місцевого застосування при створенні високих концентрацій у місці дії можуть діяти фунгіцидно відносно деяких грибів.
Фармакокінетика азолів. Азолів для системного застосування (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол) добре всмоктуються при прийомі всередину. Біодоступність кетоконазолу та ітраконазолу може значно варіювати залежно від рівня кислотності в шлунку і прийому їжі, тоді як абсорбція флуконазолу не залежить ні від pH в шлунку, ні від прийому їжі. Триазоли метаболізуються повільніше, ніж ніж імідазоли.
Флуконазол і вориконазол застосовують всередину і в/в, кетоконазол та ітраконазол - тільки всередину. Фармакокінетика вориконазолу, на відміну від інших системних азолів, є нелінійною - при підвищенні дози в 2 рази AUC збільшується в 4 рази.
Флуконазол, кетоконазол, ітраконазол і вориконазол розподіля...
