сії послужило стимулом до активного пошуку їх лігандів. Серед сполук, які проявляють високий аффинитет до 5-HT1AR, найбільш вивчені похідні арил (гетарил) піперазин, володіють анксіолітичну ефектом, хоча в медичну практику впроваджено поки тільки буспірон і гепірон, які є частковими агоністами 5-HT1A-рецепторів.
Основними факторами, що обмежують їх застосування в клініці, є низька біодоступність, пізніше настання терапевтичної дії (іноді через 2-6 тижнів, високу спорідненість цих з'єднань до адреналіновим (О±1, О±2, ОІ2), дофамінових (D2) і деяким іншим рецепторам ЦНС.
Причиною низької селективності арил (гетарил) піперазин є "еволюційна" близькість 5-HT1A-серотонінових, D2-дофамінових і О±1 адрено-рецепторів, які стосуються одного і того ж суперсімейство G-білок-сполучених рецепторів. Аналіз первинних амінокислотних послідовностей свиде чить про високого ступеня їх гомологичности (1). Тим неменш, виявлення таких високоселективних лігандів 5-HT1A-рецептров як (SJ-UH-301 і WAY-100635 [II] свідчить про суттєві відмінності в структурі зв'язують центрів цих рецепто-рів. Пошук і виявлення структурних особливостей аналогів буспірону, впливають на селективність до 5-НТ1А-рецепторів [8, 9], важливі не тільки для синтезу потенційних лікарських засобів з виборчим тера-певтіческім ефектом, але і для вивчення особливостей ліганд-рецепторних взаємодій.
Мета цього дослідження - синтез фталімідоалкілпіперазінов, що розрізняються по довжині поліметиленового спейсера, структурі арильного фрагмента, і вивчення їх аффинитета до 5-НТ1А-серотоніновим, D2-дофамінових рецепторів головного мозку щурів, а також анксиолитических властивостей.
Гідробромід 4 - (фталімідоалкіл)-1-арілпіперазінов (I, т = 1) (табл.6.1) синтезовані дією з-бромалкілфталімідов II на 1-арілпіперазіни III в середовищі спирту (Бутанол або пентанол) або ацетонітрилу. Підстави 1а - г (т = 0) отримували по цією ж схемою, але в присутності соди або поташу. П‰-5-Бром-алкілфталіміди II (п = 2 - 6) отримували кип'ятінням
В
2 - [3 - (4-Феніл-1-піперазиніл) пропіл] фталимидом p> (1в). Суміш 3,082 г (11,5 ммоль) 2 - (3-бромпропіл-1)-фталимидом, 1,06 г (10ммоль) Na2CO3 1,517 мл (10ммоль) 1-фенілпіперазіна і 15мл безводного ацетонітрилу кип'ятять 6 год, охолоджують і розбавляють водою (40 мл). Осад відфільтровують і перекріс-таллізовивают з бензолу. Отримують 2.55 г речовини у вигляді кристалів жовтого кольору.
Сполуки 1а, б, г синтезовані в присутності поташу в умовах, описаних раніше. p> Гідробромід 1 - {2-хлорфеніл) -4 - [6 - (фталимидом)-гексил] піперазину (1р). Суміш 1 г (5 ммоль) 1 - (2-хлорфеніл) піперазин, 1,5 г (5 ммоль) 6-фталимидом-гексілброміда в 10мл пентанол кип'ятять 24г і охолоджують. Осад відфільтровують, промивають ацетоном, ефіром і перекрісталлізовивают з етанолу. Вихід 0,57 г, У близьких умовах отримують з'єднання 1д - п, з-ф
Таблиця 6.1
