, надають свій алкільний залишок, який зв'язується з ДНК ковалентним зв'язком. Наприклад, атоми хлору з молекул хлоретіламінов можуть обмінюватися на азотисті основи, при цьому утворюється електрофільні карбонієвого іон, який переходить у етіленімоній. Останній також утворює функціонально активний карбонієвого іон, що взаємодіє, згідно з наявними уявленнями, з нуклеофільними структурами ДНК (з гуаніном, фосфатними, аміносульфгідрільнимі групами та ін.). Таким чином, відбувається алкілування субстрату (звідси і термін «алкилирующие засоби»). За аналогічним принципом, очевидно, діють і інші представники цієї групи протівобластомних засобів.
В результаті подібних маніпуляція утворюються зшивання між нитками ДНК. Більш наочно цей процес зображений на рисунку 1.
Взаємодія алкилирующих речовин з ДНК, у тому числі поперечне зв'язування молекул ДНК, порушує її стабільність, в'язкість і згодом цілісність. Все це призводить до різкого пригнічення життєдіяльності клітин. Їх здатність до поділу пригнічується, багато клітини гинуть. Алкілуючі засоби діють на клітини в інтерфазі. Особливо виражено їх цитостатичну вплив відносно бистропроліферірующіх клітин.
Малюнок 1. Дія алкилирующих цитостатиків, антибіотиків
Антиметаболіти
За хімічною будовою антиметаболіти лише схожі на природні метаболіти, але не ідентичні їм. У зв'язку з цим вони викликають порушення синтезу нуклеїнових кислот. Це негативно позначається на процесі розподілу пухлинних клітин і приводить їх до загибелі. Діють антиметаболіти на різних етапах синтезу нуклеїнових кислот.
Один з механізмів дії антиметаболітів заснований на інгібуванні синтезу підстав. Наприклад, для синтезу пуринових підстав і тимідину необхідна тетрагидрофолієвая кислота (ТГФК). Вона утворюється з фолієвої кислоти за допомогою ферменту дигідрофолатредуктази. Аналог фолієвої кислоти метотрексат блокує фермент і таким чином створює дефіцит ТГФК в клітинах, тим самим порушуючи синтез РНК. Відновити дефіцит ТГФК можна шляхом введення фоліновоїкислоти (5-форміл-ТГФК).
Іншим способом блокування синтезу ДНК і РНК є включення аналогів підстав (таких як 6-меркаптопурин, 5-фторурацил) або нуклеозидів з аномальними цукрами (цитарабін).
Деякі природні сполуки: вінбластин і вінкристин
Як ми знаємо, перед поділом клітини веретено поділу розтягує подвоєні хромосоми. На цей етап впливають так звані антімітотіческой отрути, до яких відносяться вінбластин і вінкристин. Одним з елементів веретена поділу є мікротрубочки, утворення яких і блокують вищезгадані отрути. Микротрубочки складаються з білків б- і в-тубуліну. Непотрібні трубочки руйнуються, а їх складові частини знову перетворюються для повторного використання. Вінбластин і вінкристин інгібують полімеризацію компонентів тубуліну в мікротрубочки. Паклітаксел ж інгібує розбирання мікротрубочок і індукує утворення атипових мікротрубочок, блокую тим самим перетворення тубуліну в мікротрубочки з нормальними функціями.
Побічні ефекти
Як згадувалося раніше, швидко розмножуються клітини пухлини піддаються дії препаратів в першу чергу. Тканини ж, що мають меншу швидкість клітинного поділу, тобто більшість здорових тканин, що не піддаються дії препаратів. Однак це ж відноситься і до низькодиференційованих (твердим) пухлин з рідко діляться клітинами.
У той же час клітини деяких здорових (інтактних) тканин мають фізіологічно обумовлену високу частоту ділення і пошкоджуються під дією цитостатичної терапії, внаслідок якої і спостерігаються типові побічні ефекти.
Побічні ефекти протиракових речовин, що діють на інтактні діляться тканини, можна прогнозувати. До них відносяться впливу на :) Кістковий мозок і клітини ретикулоендотеліальної системи (панцитопенія і імунодепресія; придушення, як утворення антитіл, так і клітинного імунітету).
Пригнічення функції кісткового мозку відноситься до єдиного, найбільш важливому фактору, лімітується дози препаратів. Необхідні повторні аналізи крові, трансфузія всіх її формених елементів, наприклад, тромбоцитів при тромбоцитопенічна кровотечі або при числі тромбоцитів менше 25 * 10 9 на літр. Блеоміцин і вінкристин порівняно малотоксичні для кісткового мозку.
Розвиток септицемії (часто опортуністична інфекція, викликана граммотріціательнимі бактеріями, що представляють власну флору, наприклад, кишечнику при його пошкодженні препаратами) вимагає проведення енергійного лікування протибактеріальними засобами, часто комбінованими. Корисні також трансфузии лейкоцитной маси. Підвищується частота супутніх інфекцій, спричинених вірусами (оперізуючий лишай), грибами (кандидоз), і найпростішими (пневмоцистам...
