пним чином:
Процес перетворення утворилася в першій фазі оборотно фосфорильованій холінестерази в необоротно пов'язану форму називається «старінням» фосфорілхолінестерази. Швидкість як «спонтанної реактивації» АХЕ (і самопроізволное відновлення її активності), так і «старіння» залежить від структури ФОС, а саме від будови алкільних радикалів при атомі фосфору. Чим «важче» радикали, тим нижче швидкість «спонтанної реактивації» і вище швидкість «старіння». Тому АХЕ, ингибированная VX (R -OC 2 H 5), старіє надзвичайно повільно, зарином (R -ОСН (СН 3) 2) - протягом декількох годин, зоманом (R -OCНСН 3 С (СH 3) 3) - у лічені хвилини. В основі «старіння» лежить процес відщеплення від атома фосфору, пов'язаного з активним центром ензиму, алкільних радикалів.
В даний час виявлені з'єднання (гідроксиламін, гідроксамові кислоти, оксими), здатні, взаємодіючи із залишком ФОС, пов'язаного з АХЕ, відривати його від молекули ензиму (якщо не відбулося його «старіння») і тим самим відновлювати ферментативну активність. Такі речовини, що отримали назву реактіваторов холінестерази, при своєчасному введенні отруєному істотно послаблюють вираженість токсичного процесу, що підтверджує справедливість антихолінестеразну теорії дії ФОС.
Навіть ингибированная Vх ацетилхолінестерази, «старіюча» з мінімальною швидкістю, а «спонтанно реактивується» відносно швидко, дефосфорилюється протягом декількох діб. Ось чому ФОС називають незворотними інгібіторами холінестерази.
ФОС називають також конкурентними інгібіторами АХЕ. За активний центр ензиму ФОС конкурують не тільки з ацетилхоліном, але й з інгібіторами ензиму з інших класів сполук, зокрема з карбаматами. Останні викликають оборотне карбамілірованіе активного центру АХЕ і тому називаються оборотними інгібіторами АХЕ. Встановлена ??в дослідах in vitro і in vivo здатність оборотних інгібіторів холінестерази (прозерину, галантаміну і т.д.) захищати холіноестеразу від гноблення ФОС, попереджати дію цих отрут на органи і системи і, тим самим, перешкоджати розвитку інтоксикації використовується на практиці при розробці профілактичних антидотів ФОС (див. нижче).
Холінестеразная активність виявляється не тільки в синаптичних структурах, але і в крові людини. Причому в мембрані еритроцитів міститься ацетилхолінестеразою, по суті ідентична ензиму нервової тканини, а в плазмі крові - бутирилхолінестераза, відмінна від АХЕ більш високою спорідненістю до ефірів холіну і жирних кислот з більшою молекулярною масою, ніж ацетат (наприклад, бутірілхоліну - ефіру холіну і масляної кислоти ). ФОС, при надходженні в організм, пригнічують обидва типи холінестераз крові. Ступінь інактивації ензимів пропорційна ступеня пригнічення активності синаптичної ацетилхолінестерази. Це явище використовується для діагностики інтоксикації ФОС, а також для верифікації ступеня тяжкості ураження. При відсутності інших причин, зниження активності холінестерази крові більш ніж на 5 0% свідчить про інтоксикацію антіхолінестеразнимі отрутами. При необхідності контролювати стан синаптического ензиму, для дослідження можна вивчати активність АХЕ в еритроцитах, виділених методом центрифугування.
Здатність ФОС пригнічувати холіноестеразу використовують також для індикації ФОС у воді, продовольстві і т.д. (біохімічний метод індикації).
Дія на холінорецептори. З можливих неантіхолінестеразних механізмів найбільш важливим є дія ФОС на холінорецептори. Оскільки і холінорецептори, і холіноестераза адаптовані до одного і того ж нейромедіатора, інгібітори холінестерази можуть проявити активність і по відношенню до холінорецепторів.
Мабуть, блокада проведення нервово-м'язового сигналу, що розвивається при смертельної інтоксикації ФОС, пов'язана не тільки зі стійким Деполяризуючі дією надлишкової кількості ацетилхоліну, але й з прямою дією ФОС на нервово-м'язові синапси (по типу дії деполяризуючих міорелаксантів).
сенсибілізуючої дії на холінорецептор зарину, ДФФ та інших ФОС, проявляється, зокрема, істотним підвищенням чутливості отруєних експериментальних тварин до ХОЛІНОМІМЕТІКОВ, негідролізуемого ацетилхолінестеразою (нікотину, Ареколін і т.д.). Встановлено, що сенсибілізація до М-холіноміметики (Ареколін) зберігається значно довше, ніж до Н-холіноміметики (нікотину). Причини відмінності, ймовірно, обумовлені особливостями проведення нервових імпульсів у М- і Н-холінергічну синапсах.
Відновлення нормального проведення нервового імпульсу в осіб, перенесли інтоксикацію ФОС, здійснюється за рахунок повільно протікаючих процесів дефосфорилирования АХЕ («спонтанна реактивація»), синтезу АХЕ і транспорту її в нервові закінчення, зниження вмісту ацетилхоліну в синаптичної щілини , десенситизации холінорецепторів (знижен...
