головним регулятором процесу ангіогенезу є VEGF. Сигнальний каскад EGFR тісно пов'язаний з VEGF і процесами ангіогенезу допомогою фосфатидилинозитол - 3-кінази, протеін-серін/треонін кінази Akt і наявної у ссавців молекулярної мішенню рапаміціна (mTOR). Таким чином, одиним з можливих протипухлинних ефектів цетуксимабу полягає в придушенні продукції VEGF пухлинними клітинами, а значить, і наступного неоангіогенезу.
При використанні цетуксимабу найбільш виражені побічні шкірні реакції. Точна роль EGFR шкіри ще не повністю ясна, відомо, що вони залучені в багато процеси, що відбуваються в епідермісі. EGFR експресуються кератиноцитами, фібробластами шкіри і зовнішньою оболонкою коренів волосяних фолікулів. Порушення експресії та активності EGFR тісно взаємопов'язані з аномаліями розвитку і диференціації епідермісу. Інгібування EGFR моноклональними антитілами або інгібіторами тирозинкінази призводить до виникнення на шкірі характерною папули-пустулезной вугреподібних висипки, яка на тлі застосування цетуксимабу виникає приблизно у 80% пацієнтів. Зазвичай пошкодження шкіри представлені еритематозними фолікулярними папулами, які можуть перетворюватися на пустули і потім розкриватися з утворенням жовтих кірочок. Можуть розвиватися такі побічні реакції з боку шкіри та її придатків: зміни структури волосся на голові (вони стають більш ламкими, тонкими, кучерявими) і андрогеноподібні алопеція в лобовій частині. Іноді, навпаки, спостерігається прискорене зростання волосся на голові і вій.
Дані клінічних досліджень цетуксимабу
Сьогоднішні уявлення про ефективність цетуксимабу в 1 лінії терапії метастатичного колоректального раку грунтуються на даних двох великих рандомізованих досліджень III фази - CRYSTAL і OPUS. У дослідження CRYSTAL включені 1217 пацієнтів метастатичним КРР з гіперекспресією EGFR [11,12,13,14].
В якості терапії 1 лінії пацієнти отримували або FOLFIRI (група А), або FOLFIRI + цетуксимабу (група В). Оцінка ефективності була проведена у 1198 пацієнтів. У групі В (FOLFIRI + цетуксимабу) об'єктивний відповідь була достовірно вище в порівнянні з групою А (FOLFIRI) і склав 46,9% проти 38,7% (p=0,0038). Частота характерних для Цетуксимабу шкірних реакцій у вигляді висипу склала 18,7% у групі В (FOLFIRI + цетуксимабу) проти 0,2% у групі А (FOLFIRI).
Найбільш цікаві дані були отримані при аналізі результатів лікування залежно від KRAS-статусу (Таблиця 2). KRAS-аналіз був виконаний у 540 пацієнтів (45% від включених у дослідження). У 348 (64,4% від числа обстежених пацієнт?? В) був виявлений «дикий» тип KRAS, з них 172 (49,4%) пацієнта групи А і 176 (50,6%) пацієнта групи В. У 192 (35,6%) пацієнтів був виявлений мутований тип KRAS, з них 105 (54,7%) пацієнта групи А і 87 (45,3%) пацієнта групи В.
Таблиця 3. Ефективність режимів, що включають Цетуксимаб, в першій лінії терапії метастатичного КРР залежно від мутаційного статусу гена KRAS.
ІсследованіеТерапіяK-rasОбщій відповідь Медіана виживання без прогрессірованііяМедіана загальної выживаемостиCRYSTALЦетуксимаб + FOLFIRI «дикий» тіп59, 3% 9,9 мес.24, 9 мес.Мутіровавшій тіп36, 2% 7,6 мес.17, 5 мес.FOLFIRI «дикий» тіп43, 2% 8,7 мес.21, 0 мес.OPUSЦетуксімаб + FOLFOX «дикий» тіп60, 7% 7,7 мес.Мутіровавшій тіп32, 7% 5,5 мес.FOLFOX «дикий» тіп37 % 7,2 міс.
У пацієнт...
