ведено помощью інгібіторного АНАЛІЗУ. Прикладом 5 -окіснення можна навести метаболічне превращение хлорпромазину (Реакція 3.6) [11]:
(3.6)
Реакція десульфування, тобто заміщення сірки кісним, такоже протікає за участия цитохрому Р - 450 за схемою (Реакція 3.7):
(3.7)
. 3 НАДФН-залежні Реакції Відновлення ксенобіотиків
Реакції Відновлення в ЄПР протікають за участю НАДФН-залежного флавопротеїну и цитохрому Р - 450. Найбільш часто зустрічається Відновлення нітро-і азосполук:
4. Вплива ксенобіотиків НА Активність МІКРОСОМАЛЬНІХ ФЕРМЕНТІВ
Багат чужорідніх Речовини, потрапляючі в організм, вплівають на синтез або Активність мікросомальніх монооксигеназ. Більшість з них є індуцібельнімі ферментами, Які регулюються ендогеннімі метаболітамі. Вместе с тім є велика Кількість ксенобіотиків, что віклікають індукцію їх синтезу. Ефект особливо Важлива при Дії фармакологічно активних Речовини на Такі ферменти, як цитохром Р - 450. Деякі з ціх препаратів представлені в табл. 4.1 [11].
Таблиця 4.1
Індукторі мікросомальніх монооксигеназ
Лікарський препаратФармаокологічній ефектБарбітураті, ноксіронСедатівній, снотворнійФторатан, метоксіфлуранЗасобі для наркозуКордіамін, фенамінСтімуляторі ЦНСМепробамат, сібазонТранквілізаторі, нейролетікіБутамід, букарбонГіпоглікімічні засобіБутадіон Протізапалювальні засобіМебедрол м'язеву релаксант
Всі індукторі монооксигеназ поділяють на две групи: індукторі широкого спектру Дії та індукторі вузького спектру Дії.
до першої групи відносяться Похідні барбітурової кислоти, что володіють здатністю посілюваті біотрансформацію багатьох ксенобіотиків за рахунок індукції синтезу цитохрому Р - 450. Одним з представителей Другої групи індукторів є метилхолантрен та Інші Ароматичні вуглеводні. Смороду індукують синтез однієї молекулярної форми цитохрому, самє цитохрому Р - 448, відсутнього у інтактних тварин. Ця форма ферменту має Вузька субстратную спеціфічність и каталізує процеси біотрансформації фенантрена, бензантрацен и Деяк піренів.
Таким чином, лікарські Речовини НЕ только метаболізуються монооксигеназній системі, но ї змінюють Активність або синтез ферментів біотрансформації.
Цей феномен пояснює звікання до лікарських препаратів, что має місце, коли метаболіті останніх фармакологічно неактівні. Например, фенобарбітал індукує синтез цитохрому Р - 450, причому утворюються гідроксібарбітураті фармакологічно неактівні. Для Досягнення фармакологічного ЕФЕКТ необходимо збільшуваті дозу препарату. Інша ситуация складається в тому випадка, если самє метаболіті лікарського препарату віявляються фармакологічно активними. Тієї ж фенобарбітал, посілюючі синтез цитохрому Р - 450, спріяє збільшенню фармакологічного ЕФЕКТ ціх метаболітів [11].
5. ХАРАКТЕРИСТИКА ЦИТОХРОМ Р - 4502E1
. 1 Властивості та фізіологічні Функції цитохрому Р - 4502E1
білок цитохром Р - 4502Е1 є продуктом гена CYP2E1, Який відділівся від генів підсімейства CYP2C почти 230 млн. років тому [14]. Молекула цитохрому Р - 4502Е1 печінкі людей Включає 493 амінокіслотніх Залишки, має молекулярні масу 56849 Так и 78% -ву амінокіслотну подібність до білків щурів та мишей. Між ферментами останніх спостерігається 92% амінокіслотної гомології. У людини ген СУР2Е1 локалізується на 10-й хромосомі и містіть 11413 пар основ, 9 екзонів та ТИПОВИЙ ТАТА-бокс. За каталітічнімі властівостямі ортологічні форми ферменту людини, кролів, щурів, мишей и хом яків практично тотожні [1].
Цитохром Р - 4502Е1 у людини та щурів експресується в печінці, леген, Нирко, тонкому кишечнику, кістковому мозк, простаті, яєчках, матці, плаценті, гіпокампі, корі головного мозк та слізовій оболонці носа. Експресія его в печінці почінається відразу после народження людини. У печінці ізофермент основном локалізується періцентральная, а в гепатоцитах - в ендоплазматичного ретікулумі І, в незначній кількості, в других компартментах [1].
Фізіологічні Функції цитохрому Р - 4502Е1 Вівче недостатньо. Доведено его доля в адаптації організму до високих концентрацій етанолу через здатність каталізуваті окислення спирту до ацетальдегіду (Реакція 5.1) та ацетату (Реакція 5.2) [13]:
(5.1 та 5.2)
Механізм окислення етанолу Включає: взаємодію его молекули з оксеноїднім комплексом ферменту, елімінацію атома водного, Утворення гемінального діолу та дегідратацію последнего до ацетальдегіду [3]. Если Утворен...
