дин - універсальний інгібітор печінкового метаболізму багатьох лікарських препаратів, через що він може вступати в фармакокінетична взаємодія з іншими ліками, зазвичай приводячи до їх кумуляції і посиленню ризику розвитку побічних ефектів.
Циметидин краще за інші Н 2-блокаторів здатний проникати в тканини, викликаючи розвиток побічних ефектів. Він здатний витісняти із зв'язку з рецепторами ендогенний тестостерон, зумовлюючи тим самим порушення статевої функції.
Ранитидин і особливо фамотидин, нізатідін, роксатідін менше проникають до органів і тканин, які знижує кількість побічних ефектів. Ці препарати не взаємодіють з андрогенами і практично не викликають статевих розладів. Слід зазначити, що наявність в молекулі ФАМОТИДИНУ декількох основних функціональних груп також сприяє нейтралізації певної кількості соляної кислоти в шлунку за рахунок утворення солей. Такими центрами основності в молекулі ФАМОТИДИНУ є гуанідинових фрагмент, а також третинний атом азоту в залишку тиазола. Результатом цього є основні властивості фамотидину і здатність цієї речовини розчиняться в кислотах.
5. Методи отримання
.1 Синтез діазоліну
. Розчиняють при нагріванні 1,14 г метілсульфата2метіл - карболіни (1) в 20мл води і до гарячого розчину додають 20 мл 50% розчину КОН. Випав світло-жовтий осад (2) відфільтровують, промивають у 3мл холодної води і перекрісталізовивают з 2-пропанолу. Отримують 0,65 г (93%) з'єднанні (2). Температура плавлення 79-81? С.
. До розчину 0,4 г (2ммоль) 3метіл - карболіни (2) в 5 мл 2-пропанолу додають 0,4 мл (3,8 ммоль) хлористого бензилу і суміш кип'ятять на протязі 3-3,5 години . Охолоджують, випав осад (3) відфільтровують і перекрісталізовивают зі спирту. Вихід 0,6 г (88%). Температура плавлення 337-340? С.
. До розчину 0,4 г (1,3 ммоль) 3-метил - 9-бензил - карболіни хлориду (3) в 15 мл 70% етилового спирту при інтенсивному перемішуванні, при кімнатній температурі додають по частинах 0,12 г ( 3,16 ммоль) боргідріда натрію в перебігу 0,5 годин. Через сутік розчин упарюють і з сухого залишку продукт реакції екстрагують бензолом. Після очищення з гексану отримують 0,25 г (73%) з'єднання 4. Температура плавлення 72-73? С.
.2 Синтез фамотидина
1 Стадія. Отримання N-(2-іл)-гуанидина гідрохлориду (або 1 - (2-тіазоліл) гуанідину)
В ацетоні розчиняють 1, 3-дібромацетон (92%-ної, що еквівалентно 46,6 г; 0,216 моль) (І) і охолоджують до 5 ° С. До отриманого розчину додають імінотіодісечовіну (ІІ), реакційну суміш перемішують протягом години при температурі навколишнього середовища, а потім ще годину при температурі 50-55 ° С. Після охолодження до кімнатної температури, продукт (ІІІ) фільтрують, промивають ацетоном, і висушують під вакуумом. Отримують порошок білого кольору. Вихід на стадії становить 98%.
Стадія. Отримання 1 - (4 - (ціаноетілтіометіл) - 2-тіазоліл) гуанідину (або N «» - (4 - (((2-ціаноетил) тіо) метил) - 2-тіазоліл)-гуанідину)
тіосечовина (ІV) (30,4 г, 0,40 моль) розчиняють у воді і додають продукт попередньої стадії (ІІІ) (124,5 г, 0,394 моль) і перемішують суміш протягом години при 50-55 ° С . Після охолодження до 5 ° С додають хлоропропіонітріл (V) (41,2 г, 0,46 моль) і ізопропанол (VІ) (215 мл); за годину підливають розчин NaOH (65 г) у воді (240 мл) (температу...
