В. Дю-Виньо отримали інсулін в кристалічному вигляді. У 1939 р інсулін був вперше схвалений FDA (Food and Drug Administration - управління по санітарному нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів). Фредерік Сенгер повністю розшифрував амінокислотнихпослідовність інсуліну (1949-1954 рр.). У 1958 р Сенгер була присуджена Нобелівська премія за роботи по розшифровці структури білків, особливо инсулина. У 1963 р був синтезований штучний інсулін. Перший рекомбінантний людський інсулін був схвалений FDA в 1982 р Аналог інсуліну ультракороткої дії (інсулін лизпро) був схвалений FDA в 1996 р [27, стор.5]
. 9 Фізіологічна роль інсуліну
У реалізації ефектів інсуліну провідну роль відіграє його взаємодія зі специфічними рецепторами, що локалізуються на плазматичній мембрані клітини, і освіта інсулін-рецепторного комплексу. У комплексі з інсуліновим рецептором інсулін проникає в клітину, де впливає на процеси фосфорилювання клітинних білків і запускає численні внутрішньоклітинні реакції.
У ссавців інсулінові рецептори знаходяться практично на всіх клітинах - як на класичних клітинах-мішенях інсуліну (гепатоцити, міоцити, ліпоціти), так і на клітинах крові, головного мозку і статевих залоз. Число рецепторів на різних клітинах коливається від 40 (еритроцити) до 300 000 (гепатоцити і ліпоціти). Рецептор інсуліну постійно синтезується і розпадається, час його напівжиття становить 7-12 годин.
Рецептор інсуліну являє собою великий трансмембранний глікопротеїн, що складається з двох? - субодиниць (альфа-субодиниць) з молекулярною масою 135 кДа (кожна містить 719 або 731 амінокислотний залишок в залежності від сплайсингу мРНК- матрична рибонуклеїнова кислота) і двох? - субодиниць з молекулярною масою 95 кДа (по 620 амінокислотних залишків). Субодиниці з'єднані між собою дисульфідними зв'язками і утворюють гетеротетрамерную структуру? -? -? - ?. Альфа-субодиниці розташовані внеклеточно і містять ділянки, що зв'язують інсулін, будучи розпізнає частиною рецептора. Бета-субодиниці утворюють трансмембранний домен, володіють тірозінкіназной активністю і виконують функцію перетворення сигналу (див. Прил. Г). Зв'язування інсуліну з? - Субодиницями інсулінового рецептора призводить до стимуляції тірозінкіназной активності? - Субодиниць шляхом аутофосфорілірованію їх тирозинових залишків, відбувається агрегація?,? - Гетеродімери і швидка интернализация гормон-рецепторних комплексів. Активований рецептор інсуліну запускає каскад біохімічних реакцій, у тому числі фосфорилювання інших білків всередині клітини. Першою з таких реакцій є фосфорилювання чотирьох білків, званих субстратами рецептора інсуліну (insulin receptor substrate), - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3 і IRS - 4 (див. Прил. Д). [10, стр.685-687]
. 9.1 Фармакологічні ефекти інсуліну
Інсулін впливає практично на всі органи і тканини. Однак його головними мішенями служать печінка, м'язова і жирова тканина.
Ендогенний інсулін - найважливіший регулятор вуглеводного обміну, екзогенний - специфічне цукрознижуючу засіб. Вплив інсуліну на вуглеводний обмін пов'язано з тим, що він підсилює транспорт глюкози через клітинну мембрану і її утилізацію тканинами, сприяє перетворенню глюкози в глікоген в печінці. Інсулін, крім того, пригнічує ендогенну продукцію глюкози за рахунок придушення глікогенолізу (розщеплення глікогену до глюкози) і глюконеогенезу (синтез глюкози з невуглеводних джерел - наприклад з амінокислот, жирних кислот). Крім гіпоглікемічного, інсулін надає ряд інших ефектів.
Вплив інсуліну на жировий обмін проявляється в пригніченні ліполізу, що призводить до зниження надходження вільних жирних кислот в кровотік. Інсулін перешкоджає утворенню кетонових тіл в організмі. Інсулін посилює синтез жирних кислот і їх подальшу Естеріфікація.
Інсулін бере участь у метаболізмі білків: збільшує транспорт амінокислот через клітинну мембрану, стимулює синтез пептидів, зменшує витрату тканинами білка, гальмує перетворення амінокислот у кетокислоти.
Дія інсуліну супроводжується активацією або інгібуванням ряду ферментів: стимулюються глікогенсинтетаза, піруват-дегидрогеназа, гексокіназа, ингибируются ліпази (і гідролізу ліпіди жирової тканини, і ліпопротеїн-ліпаза, яка зменшує «помутніння» сироватки крові після прийому багатої жирами їжі).
У фізіологічній регуляції біосинтезу і секреції інсуліну підшлунковою залозою головну роль грає концентрація глюкози в крові: при підвищенні її змісту секреція інсуліну посилюється, при зниженні - сповільнюється. На секрецію інсуліну, крім глюкози, впливають електроліти (особливо іони кальцію), амінокислоти (у тому числі, лейцин і аргінін), глюкагон, соматостатин. [10, стр.688-689]
. 9.2 Фарм...
