жного аналізу, який показав погіршення виживаності до прогресування з 11,4 міс до 10,0 міс та тривалості життя з 24,5 міс до 19,4 міс у групі панітумумаб + бевацизумаб в порівнянні з одним бевацизумабом [18 ]. Спочатку негативні результати дослідження пояснювали більшою токсичністю в експериментальній групі: частота шкірної висипки III-IV ступеня збільшилася з 1% до 36%, діареї III-IV ступеня - з 13% до 24%, інфекції III-IV ступеня - з 10% до 19%. Однак у подібному дослідженні CAIRO - 2, в якому порівнювали режими XELOX + бевацизумаб або XELOX + бевацизумаб + цетуксимаб, виживаність до прогресування у групі з цетуксимабом також виявилася нижче [19]. При цьому токсичність в обох групах була порівнянною. Мабуть, існує певний антагонізм між двома класами таргетних препаратів, механізм якого ще слід встановити. Наявні дані двох досліджень свідчать про неприпустимість одночасного застосування бевацизумабу і анти-EGFR антитіл (панітумумабу і цетуксимабу).
Нині панітумумаб для монотерапії зареєстрований в Євросоюзі та Російської Федерації у хворих МКРР без мутації KRAS, отримували раніше оксаліплатин, іринотекан і фторпіримідини. Однак, грунтуючись на результатах успішного застосування препарату в 1-й і 2-й лініях, найближчим часом слід очікувати розширення показань до його застосування.
Діагностика мутацій в гені KRAS
Вірогідним маркером чутливості пухлини до терапії цетуксимабом і панітумумабу є ген KRAS.
При тестуванні мутацій в генах KRAS, BRAF, PIK3CA та експресії PTEN серед пацієнтів з відсутністю будь-якої з досліджуваних мутацій ймовірність відповіді на лікування була 51%, в той час як у пацієнтів з 1 з досліджуваних мутацій- тільки 4%, у пацієнтів з 2 і більше мутаціями - 0%. Прогноз пацієнтів з наявністю будь-яких з досліджених мутацій також був значно гірше в порівнянні з рештою групи хворих. [20]. Визначення мутації KRAS дозволяє не тільки виділити групу хворих, у яких відповідь на лікування інгібіторами епідермального фактора росту (EGFR) буде більш ймовірний, але і попередити потенційно небезпечні ефекти від застосування цих препаратів у інших пацієнтів.
Рис.5. Мутований тип K-ras. Порушується перехід білка ras з активної ras-GTP в неактивну ras-GDP форму. Білок ras блокується в постійно «включеному» стані. Відбувається постійна незалежна від EGFR стимуляції передачі сигналу в ядро ??клітини по Raf-MEK-MAPK - шляхи.
Найбільш часто зустрічаються є мутації в 12 і 13 кодонах:
1. Gly12Cys (GGT> TGT);
2. Gly12Ser (GGT> AGT);
3. Gly12Arg (GGT> CGT);
4. Gly12Val (GGT> GTT);
5. Gly12Asp (GGT> GAT);
6. Gly12Ala (GGT> GCT);
7. Gly13Asp (GGC> GAC).
Існує кілька методів визначення мутації KRAS, що мають різну чутливість. Так, сіквенірованіе дозволяє виявляти наявність 60% мутантної ДНК, HRM - 5-10%.
Чутливість тесту на основі аллель-специфічної ПЛР в режимі реального часу дозволяє виявляти наявність 5% мутантної ДНК в пухлини, що значно вище чутливості прямого секвенування ДНК. Для дослідження можна використовувати свіжозамороженої тканину пухлини; блоки пухлинної тканини, фіксованої формаліном, укладеної в парафін; зрізи пухл...
