ів за 5`-фланкірувальною ділянкою промотора и характеризуються зниженя актівністю та індуцібельністю цитохрому P - 4502E1. Гомозиготи за варіантамі CYP2E1 Rsa1 та DraI у осіб білої раси зустрічаються з частотою 0,1 та 0,8%, у азійців - з частотою 4,6 та 9,4% відповідно. У людей з цімі алелями спостерігається сповільненій метаболізм хлорзоксазону, кліренс которого становіть 147 мл/хв проти 238 мл/хв у гомозигот дикого генотипу. Знижена здатність до метаболічної актівації нітрозамінів Тютюна зумовлює 10-разове Зменшення у таких осіб ризико захворювання, індукованого Тютюн, на рак легень. Інтенсівно вівчається роль поліморфізму цитохрому P - 4502E1 у патогенезі алкогольного Ураження печінкі, однак чісленні дослідження не дають чіткої ВІДПОВІДІ на це питання, хоча в Деяк роботах такий зв язок Було Виявлено. Зокрема, Було показано, что алелі RsaIc2 и DraI C та CYP2E1 * 1D асоціюються зі зростанням ризико алкогольної залежності, а алель TaqI - зі зниженя ризико алкогольного Ураження печінкі [1].
У пацієнтів з гомозигот за P - 4502E1 дикого типу вдвічі більшій Ризик захворіті на токсичність гепатит во время терапії ізоніазідом, чем у Хворов з алелями CYP2E1 c1/c2 або c2/c2 [1].
. 6 Зміни актівності цітoxpoму P - 4502E1 за pізніx станів opгaнізму. Йoгo індуктоpі та інгібіторі
вень цитохрому P - 4502E1 ТА ЙОГО Активність может істотно змінюватісь за різніх патологічніх станів організму. Зокрема показано, что запальний процес у печінці, індукованій введенням щурам та Міш'ам бактеріальніх токсінів, супроводжується трівалім (до 7 днів) та значний (у 2-3 рази) зниженя актівності и вмісту цитохрому P - 4502E1 и его мPHK [17]. На Рівні цілісного організму Вплив запального процесса віявляється у сповільненні елімінації Із крови субстрату ферменту - хлорзоксазону [17].
Помічено, что рівень цитохрому P - 4502E1 ТА ЙОГО Активність значний зростають при патологічніх станах організму, что супроводжуються гіперкетонемією та Накопичення жиру в печінці (за цукрового діабету, голодування, Ожиріння, вісокожірової та кетогенної Дієти, неалкогольного стеатогепатиту ТОЩО). Це пов язано з его участь у окісленні жирних кислот та перетворенням ацетону на глюкозу.
У пацієнтів, Хворов на цукровий діабет, значний пріскорюється елімінація Із крови хлорзоксазону и підвіщується рівень цитохрому P - 4502E1 ТА ЙОГО мPHK у лімфоцітах. Збільшення актівності ферменту та прискореного метаболізму его субстратів зареєстровано такоже у тварин за експериментального цукрового діабету. ЦІ Ефекти є наслідком Зменшення продукції інсуліну, Який є потужном інгібітором експресії цитохрому P - 4502E1. Голодування супроводжується значний посилений его синтезу. Так, у печінці щурів после тріденного позбавлення їжі Активність n-нітрофенолгідроксілазі та вміст цитохрому P - 4502E1 збільшується у понад трьох разї. У других дослідженнях встановл аналогічні результати зростання актівності ізоферменту во время голодування тварин.
значний індукцією синтезу цитохрому P - 4502E1 супроводжуються Ожиріння та вісокожірова дієта. Зокрема, згодовування тваринам їжі, яка містіть підвіщену Кількість жірів, спричинює в печінці щурів Підвищення более чем у дві разї вмісту цього цитохрому и его n-нітро- фенолгідроксілазної та нітрозодіметіламінодеметілазної актівності. У осіб з ожірінням та стеатозом печінкі значний інтенсіфікується Виведення Із крови хлорзоксазону та у понад 4 рази растет вміст мPHK цитохрому P - 4502E1 у лімфоцітах крови.
Зловжівання алкоголем є Важлива Чинник індукції синтезу цитохрому P - 4502E1 у людини. Це явіще має компенсаторне значення, оскількі окислення етанолу за его участь становится Основним путем Усунення надмірніх концентрацій спирту в разі его хронічного Надходження в організм. Вважається, что індукція Утворення ферменту пов язана з токсичними ЕФЕКТ алкоголю І, зокрема, розвитку оксидативного пошкодженню печінкі, оскількі за участю ферменту відбувається потужном продукування активних радікалів кісним та етанолу.
типів індукторамі цитохрому P - 4502E1, крім етанолу, є Інші спирти, ацетон та кетони, Які здатні багаторазове (до 10 разів) i дозозалежно підвіщуваті его Активність. Даже одноразове введення тваринам ацетону спричинює швидке (Вже через 6 рік) Підвищення вмісту P - 4502E1 у печінці без суттєвіх змін в ній уровня мPHK. До других індукторів синтезу ізоферменту належати ізоніазід, пірідін, саліцілаті, піразол, піразін та Нікотин.
Підвищення вмісту цитохрому P - 4502E1 за різніх патологічніх станів організму та Дії ксенобіотиків НЕ всегда є позитивним явіщем. Встановл, что ацетон, голодування и цукровий діабет підвіщують токсічність ксенобіотиків - субстратів цитохрому P - 4502E1 - тіоацетоаміду, парацетамолу, CCl4, бромбензол. Отже, індукція Утворення ферменту за голодування є істо...
