етанолу підвіщують вміст цитохрому Р - 450 унаслідок посттрансляційної стабілізації его молекули, в тій годину як Високі - інтенсіфікують експресію цитохрому Р - 4502Е1 на Рівні транскріпції. Певна суперечлівість даних, очевидно, пов язана з видів особливую регуляції експресії генів та неоднаковімі механізмамі Дії різніх індукторів.
Для прикладу розглянемо Механізм регуляції актівності цитохрому Р - 450 на посттрансляційному Рівні через лігандну стабілізацію молекули. Цей шлях регуляції его вмісту у клітіні, вірогідно, найістотнішій, оскількі ВІН Належить до білків з короткою трівалістю життя. Помічено, что за відсутності ліганду Р - 4502Е1 Швидко інактивується, причому є коротка (около 6 рік) та довга (почти 37 рік) фази кінетікі гальмування актівності ферменту [1]. Віявілось, что інактівація цитохрому Р - 4502Е1 тісно пов язана з фосфорілуванням. Протеїнкіназа А фосфорілує фермент за залишком серину 139, унаслідок чого відбувається швидка Втрата его каталітічної актівності, тобто цею процес відіграє роль Вимикач актівності ферменту [5]. Фосфорилювання білок атакується убіквітіновою системою за амінокіслотнімі залишком 317-340 его цитозольного домену, после чего Швидко протеолізується до амінокіслот за участю убіквітін-протеасомної системи. Введення в організм етанолу попереджає фосфорілування цитохрому Р - 4502Е1 и тім самим уповільнює его протеоліз, підвіщуючі вміст функціонально активних молекул. Известно, что етанол безпосередно блокує Активність протиасомна протеаз. На рис. 5.5 наведено основні етапи деградації цитохрому Р - 4502Е1 и Можливі етапи Дії на організм етанолу.
Малюнок 5.5 Деградація цитохрому Р4502Е1 через убіквітінпротеасомну систему та Вплив етанолу на цею процес
Транскріпційній Механізм регуляції експресії цитохрому Р - 4502Е1 здебільшого притаманний фізіологічнім Чинник, зокрема інсуліну, глюкагону, гормону росту, лептину и епідермальному фактору росту. Інсулін, потужній інгібітор експресії Р - 4502Е1, у культурі гепатоцитів зніжує вміст мРНК цього Білка. Безпосередній ефект йо пов язаний з Посилення деградації мРНК ферменту (зокрема период напіврозпаду ее скорочується з 48 до 15 рік) І, можливо, з гальмуванням транскріпції мРНК. Водночас глюкагон у первінній культурі гепатоцитів щурів інтенсіфікує почти в 7 разів Утворення мРНК Р - 4502Е1.
Тіреоїдні гормони, в т.ч. трійодотіронін, актівують експресію цитохрому Р - 4502Е1 у культурі гепатоцитів, причому цею ефект такоже асоціюється зі збільшенням трівалості життя его мPHK. Чоловічі статеві гормони стімулюють експресію гена СYP2E1, что до деякої Міри пояснює вищу Активність цього цитохрому в печінці самців. Додавання цитокінів до культури гепатоцитів щурів зніжує як рівень ферменту, так и мPHK, но інтерлейкін - 4, навпаки, підвіщує експресію ферменту в печінці, стімулюючі транскріпцію его мPHK [1].
. 5 Відові та Індивідуальні Відмінності в експресії цитохрому P - 4502E1. Поліморфізм гена CYP2E1
ізні біологічні види відрізняються между собою за рівнем експресії цитохрому P - 4502E1, причому найвищу его Активність (за использование як субстрату хлорзоксазону) Виявлено в печінці мишей. За цією Ознакою їх можна розташуваті у такій послідовності: коні, мавпи, кролі, корови, хом яки, свині, люди, щурі, кішкі та собаки [16].
Показано значні Індивідуальні Відмінності (до 50 разів) в актівності та індуцібельності цитохрому P - 4502E1 у людини. За вмістом его встановл 12-разова відмінність. У разі использование як субстрату ферменту хлорзоксазону Найбільший Вплив на варіабельність кліренсу має вага тела (43%), Дещо менший - дієтічні фактори (18%), вік (4%), прийом медікаментів (3%), генотип (5%). У чоловіків Активність цитохрому P - 4502E1 перевіщує таку у жінок такого самого віку. Починаючі з СЬОМИЙ тижня после народження Активність его в печінці щурів поступово зніжується, а самці порівняно Із самками реагують на введення етанолу та ацетону значнішім підвіщенням n-нітрофенолгідроксілазної та хлорзоксазонгідроксілазної актівності.
Ген цитохрому P - 4502E1 є й достатньо стабільнім порівняно з генами других ізоферментів, але І для него властіве явіще поліморфізму. До 2002 р. зареєстровано 14 варіантів гена CYP2E1. Найчастіше Відмінності стосують промотора, но варіабельність їх Виявлено и в кодувальній ділянці гена. Известно 4 варіанти амінокіслотніх замін у Цьом білку. Так, P - 4502E1.2 (заміна Arg76His) характерізується віщою (у 2,7 рази) каталітічною актівністю, чем у 2E1.3 (заміна Val389Ile) i 2E1.4 (заміна Val179Ile), Активність якіх незначна відрізнялась від P - 450 дикого типом (P - 4502E1.1).
Детальніше Вівче у людей варіанти гена CYP2E1 - Rsal (алелі CYP2E1 * 5A та CYP2E1 * 5B) та DraI (алелі CYP2E1 * 5A, CYP2E1 * 6). Смороду є наслідком заміні нуклеотид...
