фії у дорослих. Клінічно це захворювання вкрай різноманітно; його симптоми включають: міотонію, прогресуючу слабкість, атрофію м'язів, розлади серцево-дихальної системи, катаракти, раннє облисіння, розумову відсталість і атрофію статевих органів. Зазвичай перші клінічні прояви МД спостерігаються в 30-40 років, проте в деяких випадках вона розвивається з моменту народження, та тоді її симптоматика набагато важче. Вроджена МД відрізняється високою смертністю, у вижили ж дітей класична симптоматика МД виявляється вже до 10-річного віку.
Мутація, що викликає розвиток МД, була виявлена, описана і картірован. Біологічний механізм цієї мутації пов'язаний з нестабільною природою повторюваної послідовності азотистих основ (про структуру ДНК) на ділянці гена, розташованому на довгому плечі хромосоми 19. Генетичний механізм нестабільних повторюваних послідовностей був відкритий порівняно недавно. За невідомої досі причини короткі сегменти ДНК, що складаються з 2, 3 і 4 нуклеотидів, вибудовують повторювані послідовності, які включають від двох до декількох сотень таких сегментів. Повторювану послідовність можна представити таким чином:
АСАСТ - сегмент повторюваної послідовності;
АСАСТАСАСТАСАСТАСАСТ АСАСТ - повторювана послідовність з 5 сегментів;
(А) АСАСТ АСАСТ, (а) АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ - 2 різних алелі (А і а) локусу, що містить повторювану послідовність. Мовою генетики це означає, аллель А містить 2 повтору (2 сегменти нуклеотидів), а аллель а містить 4 повтори (4 сегмента нуклеотидів).
Сьогодні ці повторювані послідовності знайдені більш ніж у 50 000 локусів людського геному. Кожен локус містить декілька (іноді до 20 і більше) алелів, що включають різну кількість таких повторюваних послідовностей. Ці алелі зазвичай успадковуються за законами Менделя, проте були виявлені і відхиляються від них випадки, коли при переході від одного покоління до іншого кількість повторюваних сегментів змінюється. Завдяки цьому, а також високою варіативності алелів в кожному локусі, повторювані послідовності привертають особливу увагу генетиків, що займаються картуванням і локалізацією генів у геномі людини.
Було відмічено, що чим більше кількість повторюваних послідовностей (тобто чим довше вся актуальна послідовність) у хворих з МД, тим важче протікає захворювання (табл. 3.1).
Як правило, здорові люди є носіями повторюваних послідовностей довжиною в 5-35 сегментів. Аллели хворих, що страждають легкою формою МД, містять 50-150 повторів. Аллели хворих з класичним МД фенотипом (зазвичай це хворі, у яких клінічні симптоми з'являються в 30-40-річному віці) містять від 100 до 1000 повторів, а алелі хворих МД, симптоматика яких проявляється при народженні, можуть містити більше 2000 повторів. У цілому, чим довше повторювана послідовність (чим більше повторів вона містить), тим раніше виявляє себе захворювання і тим важче воно протікає. Це явище відоме під назвою В«генетична антиципаціяВ». Генетична антиципація характерна не тільки для МД, але і для ряду інших захворювань (наприклад, хореї Гентінгтона і синдрому В«ломкоюВ» Х-хромосоми - другого, після синдрому Дауна, за частотою зустрічальності серед розумово відсталих).
В В В В
Таблиця 3.1
Фенотип
Клінічні
Кількість повто-
симптоми
ряющіхся сегментів
Легка форма
катаракти
50-150
МД
В
Класична
миотония
100-1000
форма МД
м'язова атрофія
передчасне облисіння
атрофія статевих органів
кардіорасстроіства
Вроджена МД
гіпотонія
> 1000
розумова відсталість
дісплегія
...
