яє активації транскрипції. Область, прилежащая до ядерної оболонці, і області, прилеглі до конститутивних (наприклад, пріцентромерних) гетерохроматину, є неактивними компартментами. Передбачається, що просте переміщення генів в ці компартменти призводить до їх довготривалої інактивації. У модельному експерименті показано, що активний трансген, поставлений під контроль сильного енхансера, локалізується в еухроматину. Трансген без енхансера локалізується поряд з центромерная областями хромосом (рис 12, додаток 2). Слід підкреслити, що мова йде не про інтеграцію трансгена в еухроматінових або Гетерохроматіновие область хромосоми, а просто про розміщення відповідного хромосомного домену всередині ядра. Існує цілий ряд експериментальних даних, що свідчать про те, що локалізація в ядрі багатьох тканеспеціфічних генів залежить від їх транскрипційного статусу. За допомогою флуоресцентної гібридизації in situ було продемонстровано, що в еритроїдних клітинах глобінового гени розташовуються далеко від конститутивного гетерохроматину, тоді як в неерітроідних вони практично контактують з конститутивним гетерохроматином. У лімфоїдних клітинах цілий ряд генів інактивується за участю білка «Ikaros». Ця інактивація корелює з переміщенням відповідних генів в один з пріцентромерних компартментов. Білок Ikaros, мабуть, відіграє важливу роль у цьому переміщенні, оскільки, з одного боку, на ДНК є ділянки впізнавання Ikaros, а з іншого боку, Ikaros здатний утворювати комплекси з пріцентромерних гетерохроматином.
Важливу роль у пізнанні механізму дії енхансером зіграли роботи з вивчення механізму перемикання експресії?-глобінових генів. У людини цей кластер складається з п'яти споріднених генів, один з яких (?) Експресується на ранній ембріональній стадії, два інших (° у і Ау) експресуються на пізній ембріональній стадії і, нарешті, гени? і? експресуються в клітинах дорослого організму. Розташування генів в домені (починаючи від галузі контролю локусу) відповідає порядку їх активації по ходу розвитку ембріона. Найбільш цікавим видається той факт, що експресія всіх цих генів контролюється однією і тією ж групою енхансером, розташованих в області контролю локусу (LCR). Було висловлено припущення, що активація транскрипції того чи іншого з?-глобінових генів безпосередньо залежить від встановлення прямого фізичного контакту між промотором цього гена і LCR. Зрозуміло, що ймовірність встановлення такого контакту обернено пропорційна відстані між геном і LCR. Іншими словами, просто в силу своєї близькості до LCR ембріональний ген? повинен транскрибуватися переважно в порівнянні з іншими?-глобіновимі генами. Ефективна транскрипція останніх буде можлива лише після примусового виключення гена? за допомогою якогось відмінного від LCR контрольного механізму. Сформульована гіпотеза, яку можна назвати «просторово-статистичної» моделлю активації транскрипції?-глобінових генів, дозволила зробити кілька припущень, і вони були перевірені експериментально. Перш за все, процес активації індивідуальних глобінових генів повинен носити статистичний характер. Отже, в популяції ембріональних еритроїдних клітин, що експресують переважно глобінового ген? , Повинне бути присутнім певна кількість клітин, що експресують інші глобінового гени. При цьому в якийсь фіксований момент часу на кожній з хромосом може експресуватися тільки один з глобінових генів (ген, промотор якого знаходиться в комплексі з LCR). Це пророцтво виявилося цілком справедливим лише у випадку домену?-глобінових генів миші. У ембріональних еритроїдних клітинах людини гени «дорослих» глобинов взагалі не експресуватися. Інший прогноз, яке можна зробити на підставі «просторово-статистичної» моделі функціонування LCR, полягає в тому, що будь-яка зміна позиції гена (перестановка генів, впровадження додаткових копій генів і зміна протяжності міжгенних спейсеров) в домені, що знаходиться під контролем LCR, повинно істотним чином впливати на характер експресії всіх генів в домені (у тому числі і на час активації транскрипції різних генів по ходу розвитку організму). У разі домену?-глобінових генів людини це передбачення було підтверджено результатами експериментів з трансгенними мишами, в геном яких були впроваджені перебудовані копії даного домена. Найбільш показовими можна вважати результати експерименту, в якому були змінені відносні позиції генів? (Ембріональний ген) і? (ген, Експресується в еритроїдних клітинах дорослого організму). Після інверсії всього кластера?-глобінових генів щодо LCR ген? виявляється розташованим ближче всього до LCR, тоді як ген е, навпаки, виявляється найбільш віддаленим від LCR. При такій конфігурації домену в ембріональних еритроїдних клітинах трансгенних мишей експресується ген? , А ембріональний ген? залишається неактивним. Цей результат дозволяє стверджувати, що конкуренція за LCR є важливим елементом механізму регуляції експресії?-глобінових генів. Зрозуміло, однак, що перемикання експресії глобін...
