"> З розвитком біотехнології стало можливим виробляти інсуліни зі зміненою амінокислотною послідовністю, тим самим впливаючи на їх фізико-хімічні, біологічні та фармакокінетичнівластивості. Було синтезовано більше 300 аналогів інсуліну, але лише деякі з них досягли ринку.
Основна мета створення таких аналогів інсуліну - усунення недоліків традиційних препаратів: пролонгування або, навпаки, прискорення дії; підвищення стабільності нативного інсуліну; усунення варіабельності дії і наближення змін концентрації глюкози в крові до фізіологічних.
Першим аналогом людського інсуліну, який був введений на ринок, став інсулін Lispro (відомий також як Humalog). Він відрізняється від інсуліну людини інверсією амінокислотних залишків в положеннях В28 і В29. Така інверсія дозволяє зменшити взаємодія між В-ланцюгами інсуліну і тим самим прискорити його дію. С-кінцеві амінокислотні залишки у В-ланцюга відіграють важливу роль в здатності молекули інсуліну людини до утворення димерів і гексамеров в розчині. При підшкірному введенні інсулін Lispro миттєво дисоціює до мономерів, у той час як звичайний препарат інсуліну залишається в гексамерной формі. При цьому спостерігається більш адекватну відповідь до рівня глюкози в крові. Препарат починає діяти через кілька хвилин після ін'єкції, пік дії спостерігається через годину, дія триває близько 4 ч.
Схожими властивостями володіє інший швидкодіючий аналог інсуліну - Aspart (відомий також як Novolog, Actrapid і Asp B28), що відрізняється від нативного інсуліну людини заміною Pro на Asp в положенні В28. Механізм прискорення дії такий же, як у випадку інсуліну Lispro. Препарат починає діяти через 15 хв після ін'єкції, пік дії досягається через 40-50 хв, дія триває 6 ч. При цьому пікові концентрації в 2 рази перевищують концентрації у разі використання звичайного інсуліну в тих же доз.- торгова назва іншого швидкодіючого аналога інсуліну Glulisine , що недавно з'явився на ринку. Від нативного людського інсуліну він відрізняється двома замінами: в положеннях В3 і В29. Його профіль дії схожий на профілі Aspart і Lispro.
Всі перераховані вище аналоги інсуліну є швидкодіючими препаратами. Хворим на діабет було б набагато зручніше приймати препарати з пролонгованою дією. Першим таким пролонгованим аналогом став інсулін Glargine (торгова назва - Lantus). Збільшити тривалість дії вдалося за рахунок приєднання двох залишків Arg до С-кінцевих залишків У-ланцюга, зсунувши Ізоелектрична точку інсуліну з 5,4 до 6,7 і тим самим знизивши розчинність при введенні підшкірно. Заміна Asp на Gly в положенні А21 потрібна для запобігання дезаминирования і димеризации при кислих значеннях рН. Препарат починає діяти через годину після ін'єкції, тривалість дії становить близько 24 ч. На даний момент це єдиний інсулін, рекомендований для ін'єкцій 1 раз на добу.
Приєднання до молекули інсуліну жирних кислот, здатних зв'язуватися з альбуміном, дозволило отримати інсуліновий аналог, який залишається в розчиненому стані після ін'єкції. Таким препаратом став Levemir - торговельне найменування інсуліну Detemir. Молекулярна структура інсуліну Detemir відрізняється від структури людського інсуліну приєднанням до Lys в положенні B29 жирнокислотного залишку миристиновой кислоти. Ацилирование молекули інсуліну жирною кислотою забезпечує зв'язування з альбуміном і пролонгує всмоктування з підшкірно-жирового шару. Після ін'єкції інсулін Detemir утворює рідинне депо в підшкірно-жирової клітковини. Молекули інсуліну в розчині з'єднані в гексамери. Як тільки введений інсулін Detemir потрапляє в інтерстиціальну рідину, деякі гексамери оборотно агрегує з утворенням дігексамеров. Така агрегація відбувається в результаті контакту між ланцюгами жирних кислот молекул інсуліну Detemir. Було показано, що інсулін Detemir володіє дозозависимой тривалістю дії. Було виявлено лінійну взаємозв'язок дози і відповідної реакції для фармакокінетичної і фармакодинамічної ефектів. При дозі інсуліну Detemir 0,4 Од/кг тривалість дії становила 20 ч.
У роботі показано, що пришиттям інсуліну до альбуміну дозволила збільшити тривалість дії інсуліну в 4 рази в порівнянні з нативним інсуліном, введеним в тій же дозі, при цьому освічена кон'югат був водорозчинним.
Пролонгувати час дії інсуліну і збільшити стійкість білка до протеолізу в порівнянні з традиційними препаратами дозволяє також ковалентний сшивка гормону з полімерами. Серед полімерних кон'югатів найбільшого поширення набули різні кон'югати з активованим ПЕГ (поліетиленгліколь).
Кон'югат інсуліну з карбоксіметілдекстраном володів в 10 разів більш тривалим гіпоглікемічним ефектом, ніж нативний інсулін, а його биоактивность була нижчою в 3 рази (на щурах).
Таким чином, численні дослідження продемонстрували клінічно значущі переваги тера...
