- 4-монооксегенази, що забезпечує освіту тирозину.
Малюнок 3 Перетворення фенілаланіну при фенілкетонурії
Перша варіантна Фенілкетонурія характеризується подібної мутацією незалежного ферменту дігідробіоптерін редуктази, що бере участь у відновленні активної форми тетрагідробіоптеріна, що є кофактором гідроксилази фенілаланіну і триптофану. Наслідком цього є також порушення перетворення фенілаланіну в тирозин. При другому подтипе варіантів захворювання недолік тетрагідробіоптеріна (ВН4) виникає через недостатність 6-пірувоіл-тетрагідроптерінсінтази.
Материнська Фенілкетонурія виявляється, коли жінка, хвора на фенілкетонурію не дотримується спеціальну дієту, в т.ч. під час вагітності.
Різні форми захворювання характеризуються різним патогенезом, клінічною картиною і способами лікування. Так класична ФКУ лікується переважно дієтою, а перші симптоми з'являтися на першому році життя дитини. Найхарактернішим з них є неприємний запах сечі. При варіантних або атипової ФКУ (також пов'язаної з дефіцитом тетрагідробіоптеріна) симптоми з'являються в перші шість місяців життя дитини, потрібно замісна терапія, спрямована на зміну метаболізму амінокислот. Симптоми хвороби, такі як блювота, судоми, пітливість та ін., Пов'язані з накопиченням похідних амінокислоти в різних органах (рис. 4)
Крім ФКУ існує дещо інших причин підвищення рівня фенілаланіну в крові (гіперфенілаланінемія) (табл. 1).
Тому біохімічне відхилення організму потребує детального дослідження при діагностиці. Перш ніж встановлювати конкретний діагноз для немовляти з гіперфенілаланінеміей і призначати лікування повинен бути визначений тип захворювання. Нижче представлений перелік причин гіперфенілаланінемії та біохімічні показники для їх диференціації.
Малюнок 4 Розподіл похідних фенілаланіну при фенілкетонурії
Таблиця 1 Причини підвищення фенілаланіну в крові
Рівень фенілаланіну в крові (mmol/l) Рівень тирозину в крові (mmol/l) Інші амінокіслотиУровень птерінов (метаболітів тетрагидро-біоптеріна) в мочеФКУ gt; тисяча двісті lt; 250норманормаФКУ середньої тяжесті600 - 1.200 lt; 250норманормаРост фенілаланіну без ФКУ180 - 600 lt; 250норманормаДефіціт ціклогідролази180 - 1.200 lt; 250нормааномальнийТірозенемія др.180 - 600 gt; 250Ізбиток метіонінанорма
Дефіцит активності ФФГ призводить до підвищення рівня фенілаланіну в крові. Ступінь підвищення залежить від ступеня ензимної недостатності. Класична форма ФКУ, яка в Сполучених Штатах і Європі трапляється з частотою 1: 13.000 (1: 500 і 1: 10000 по регіонах РФ), зазвичай дає при обстеженні такі показники:
) концентрація фенілаланіну в крові +1200 mmol/l (20 mg/dl) і вище у новонароджених при грудному вигодовуванні або вживанні сумішей;
) концентрація тирозину в крові менше 250 mmol/l (5 mg/dl);
) проба на птерінов в сечі, який вказує на недостатність ВН4, в нормі.
При класичній формі ФКУ активність ФФГ печінки наближається до нуля. При м'яких формах ФКУ (атипова ФКУ) спостерігається рівень фенілаланіну в крові в межах 600-1200 mmol/l (10-20 mg/dl), нормальний або низький рівень тирозину, нормальна проба на птерінов в сечі. На цьому тлі проявляється незначна резидуальная (залишкова) активність ФФГ.
Приблизно 20-50% грудних дітей, у яких була виявлена ??гіперфенілаланінемія під час скринінгу новонароджених (обов'язкового обстеження в перші дні життя), мали стійку м'яко проявляющуюся, не пов'язану з ФКУ гіперфенілаланінеміей з рівнем фенілаланіну в крові 180-600 mmol/l (3-10 mg/dl) і стійкою активністю ФФГ до 10%. Гіперфенілаланінемія вважалася шкідливою, але, грунтуючись на результатах останніх досліджень, були висунуті припущення, що стійке підвищення фенілаланіну в крові вище 360 mmol/l (6mg/dl) може знижувати показник розумового розвитку ІQ. Інші дослідження, навпаки, показують, що стійке підвищення фенілаланіну в крові до рівня 600 mmol/l (10mg/dl) не викликає ніяких проблем. Існує розбіжність у поглядах на те, чи призначати обмежуючу дієту грудним дітям з рівнем фенілаланіну 360-600 mmol/l (6-10 mg/dl). У деяких випадках дієтичне лікування призначається дітям з рівнем фенілаланіну вище 480 mmol/l (8mg/dl).
У цілому саме порушення синтезу і переробки ВН4 призводять до виникнення гіперфенілаланінемії. Важливо відзначити, що діти з цим відхиленням страждають від прогресуючої, часто у важкій формі, неврологічної деградації, якщо їм помилково ставлять діагноз класичної ФКУ і лікують тільки дієтою зі зниженим вмістом фенілаланіну. Недостатність ВН4 обмежує перетворення фенілаланіну в тирозин, а пов'язана з діяльністю ЦНС по перетворенн...
