конкретного пацієнта може відрізнятися. Загальновизнано, що першочерговими мішенями токсичного впливу циклоспорину є нирковий микроциркуляторное русло і структури тубулоінтерстіціа.
Генералізована вазококонстрікція внутріниркових артеріол - одне з першочергових і найбільш клінічно значущих наслідків призначення інгібіторів кальцінейріна. При індукованому цими препаратами стійкому артеріолярное вазоспазме неминуче ішемізіруются ниркові канальці: одним з найбільш яскравих проявів їх дисфункції є гіперкаліємія. Гостра нефропатія характеризується вазоконстрикцией аферентних і, меншою мірою, еферентних артеріол, викликаної порушенням балансу синтезу вазоактивних речовин. Значна роль відводиться впливу ангіотензину II, тромбоксану А 2 , ендотеліну-1, а також зменшенню дії вазодилататорів - простацикліну і N0. Персистируюча констрикція афферентной і еферентної артеріол ниркового клубочка обумовлює зниження СКФ, збіднення гломерулярного кровотоку завжди призводить до подальшого поглиблення гіпоперфузії ниркового тубулоінтерстіціа.
Патогенез гострої нефропатії, індукованої інгібіторами кальцінейріна, передбачає залучення гломерулярних ендотеліоцитів з порушенням їх функції. Однією з його складових є інтенсивна ендотеліальна продукція медіаторів вазоконстрикції (Ендотеліну-1, ангіотензину II), підсилюють вазоспазм, ниркове судинний опір і тканинну гіпоксію. Так, на експериментальній моделі гострої циклоспоринового нефропатії було показано, що призначення антагоніста ендотеліну-1 (босентан) та інгібітора АПФ (Периндоприлу) призводило до збільшення ниркового кровотоку і зниження ниркового судинного опору, початково несприятливо змінених під дією циклоспорину. Антагоніст ендотеліну-1 і інгібітор АПФ також обумовлювали достовірне збільшення діурезу.
Погіршення внутрипочечной гемодинаміки, що розвивається в умовах індукованої циклоспорином гіперпродукції ангіотензину II і ендотеліна1, здійснюваної переважно гломерулярними ендотеліоцитами, обумовлено в основному їх констрікторних дією на приносять артеріоли ниркового клубочка. Продемонстровано, що під дією циклоспорину експресія ендотеліну-1 зростає ще й у епітеліоцитах проксимальних ниркових канальців. Внутрішньониркова активація системи ендотеліну спостерігається також і під дією такролімусу, що викликає генералізовану внутріниркову вазоконстрикцію і зниження швидкості клубочкової фільтрації у спонтанних гіпертензивних щурів вже в Протягом перших двох тижнів застосування. Протективний ефект щодо провокованих циклоспорином і такролімусом порушень внутрішньониркової гемодинаміки надають антагоністи ендотеліну-1.
Інгібітори кальцінейріна активують рецептори не тільки до представників сімейства ендотеліну, а й до іншим медіаторів вазоконстрикції, наприклад аденозину, зумовлюючому гострий спазм переважно виносячою клубочкової артеріоли з наступним посилюванням внутриклубочковой гіпертензії та подальшим зубожінням тубулоінтерстиційного кровотоку. Встановлено, що при активації циклоспорином ниркових аденозинових рецепторів розвиваються розлади процесу ендотелійзалежної вазодилатації. У свою чергу, індуковані інгібіторами кальцінейріна негативний вплив аденозину на нирковий кровообіг та швидкість клубочкової фільтрації можуть бути істотно зменшені за допомогою його фармакологічних антагоністів, зокрема метилксантинів (еуфіліну, теофіліну).
Вже при гострій циклоспоринового нефропатії ішемічне пошкодження ниркового тубулоінтерстіціа і порушення функції гломерулярних ендотеліоцитів доповнюються ушкоджувальним дією супероксид-іона і перекисів - так званим оксидантним стресом. Одночасно зростає продукція медіаторів фіброгенеза (трансформуючого фактора росту-р - ТСР-р), фібронектину та колагену I типу, а також медіаторів ендотелій-залежного ланки гемостазу (інгібітора активатора плазміногену типу 1 - РА1-1). Під дією циклоспорину гломерулярні ендотеліоцити починають продукувати тромбоксан В2, і саме тому розвиваються не тільки персистуюча вазоконстрикція і дисфункція гломерулярних ендотеліоцитів, але і ниркова тромботична мікроангіопатія, яка являє собою самостійний механізм генералізованого ураження мікроциркуляторного судинного русла нирок - центральної ланки патогенезу гострої циклоспоринового нефропатії. Під дією інгібіторів кальцінейріна можливий розвиток гемолітико-уремічного синдрому з гострою нирковою недостатністю.
Розлад внутрішньониркової гемодинаміки, провоковане інгібіторами кальцінейріна, наростає також у зв'язку з пригніченням ендотелій-залежних систем вазодилатації. Показано, що посилення продукції супероксідіонов гломерулярними ендотеліоцитами, що спостерігається при призначенні циклоспорину, супроводжується зниженням активності ендотеліальної МО-синтази та продукції N0, що призводить до подальшого погіршення внутрішньониркової гемодинаміки і падіння швидкості клубочкової фільтрації, частково усувають за інфузії екзогенних донаторів N0, наприклад N-нітро-L-аргінін-метілестера (L-NАМЕ).
