гненолон - основний проміжний продукт біосинтезу стероїдів і кортикостероїдів. Окислення ОН-групи прегненолона в С=0 супроводжується переміщенням подвійного зв'язку; продуктом цієї кетостероідізомеразной реакції є прогестерон - гормон плаценти і жовтого тіла.
прегненолона є також попередником чоловічих статевих гормонів (тестостерону) і жіночих статевих гормонів (естрогенів - естрону, естрадіолу). У корі наднирників прогестерон перетворюється на кортикостерон і кортизол (гідрокортизон): секреція кортизолу досягає у дорослої людини 15- 30 мг на день. Ці речовини були спочатку виділені з кори надниркових залоз в кристалічному вигляді.
Кортизол (гідрокортизон) і його синтетичні аналоги такі, як преднізолон або дексаметазон, належить до числа сучасних засобів екстреної терапії, завдяки їх унікальному протизапальну, десенсибілізуючу і протишокову дію. За своїм хімічним будовою вони можуть бути розділені на 11-дезоксістероіди, 11-гідроксістероід, 11,17-дігідрокснстероіди (до останніх відносяться кортизон і гідрокортизон).
2. Основні мікробіологічні перетворення стероїдів
Промисловий синтез названих вище цінних лікарських препаратів став можливий тільки з розвитком методів мікробіологічної хімії та, зокрема, методи мікробіологічної трансформації. В якості сировини для отримання зазначених лікарських засобів використовується діосгенін (з рослини диоскореи), стигмастерин з соєвих бобів, в останні роки інтенсивно вивчається ситостерин як потенційно дешевий і доступний джерело.
Модифіковані тим чи іншим способом стероїди самі можуть служити субстратами для проведення відповідних цілеспрямованих трансформацій.
.1 Введення гідроксильної групи
Мікробіологічне гидроксилирование - це найбільш важливий і часто вживаний метод. Наявність гідроксильних груп в 3, 11, 16, 17 положеннях молекули стероїду, як правило, обумовлює фізіологічну активність більшості гормональних стероїдних препаратів.
Гідроксилювання стероїдів здійснюється дуже багатьма мікроорганізмами, найчастіше грибами, навіть конідії деяких грибів володіють гідроксилюється активністю. Гідроксилювання стероїдів за допомогою гриба Rh. Nigricans - яскравий приклад поєднання, специфічності і різноманітності дії мікроорганізмів.
-Гідроксілірованіе як один з найважливіших шляхів отримання кортизону вивчено найбільш детально і давно застосовується в промисловості, виходи продуктів трансформації дуже високі. Багато мікроорганізмів утворюють суміш 11- і 11-епімерів, співвідношення яких істотно залежить від фази розвитку культури.
Наявність у молекулі стероїдів 11-гідроксильної групи обумовлює фізіологічну активність гідрокортизону (кортизолу) і преднізолону. Гідроксилюванню піддаються субстрати самого різної будови - від похідних естрана до складних молекул стеринів, сапогеніном і т. П. Причина цього - дуже широка субстратна специфічність гідроксилази, яку демонструють багато мікроорганізми. Наприклад, штам Cunninghamella blakesleeana, який вводить оксигруппе в 11-положення великого набору стероїдів - різних похідних естрана, тестостерону, кортексолона, прогестерону і т. Д.
Отримання 14-гидроксипрогестерона за допомогою Bacillus cereus є одним з небагатьох прикладів гідроксилювання за допомогою бактерій. 15-гідроксилювання здійснюється також багатьма мікроорганізмами, основне місце серед яких займають Fusarium і Penicillium.
Головною перешкодою, що стоїть на шляху подальшого розвитку промислового мікробіологічного гідроксилювання стероїдів, так само як і взагалі мікробіологічних трансформацій цих сполук, є низька продуктивність ферментації, незважаючи на високий процентний вихід по субстрату. Це обумовлено, з одного боку, нерозчинністю стероїдних субстратів у воді, з іншого - токсичністю розчинників, застосовуваних при внесенні стероїду і неможливістю використання високих концентрацій субстрату.
.2 дегідрогенізаціі стероїдів
Наявність подвійних зв'язків докорінно впливає на фізіологічну активність препаратів. Використовуючи цю реакцію, отримують такі ефективні препарати, як преднізолон. Найчастіше мікроорганізми дегидрирующей положення 1,2 і 4,5, але описано і введення подвійного зв'язку в положення 7,8; 8,9; 9,11; 16,17; 17,20. Реакції дегідрогенізаціі здійснюють бактерії і актиноміцети, особливо часто це мікоформи Arthrobacter, Corynebacterium, Nocardia. Широка Субстратна специфічність дегідрогеназ показана на великому експериментальному матеріалі; вона дозволяє використовувати в якості субстратів ацетати стероїдів, які є напівпродуктами у багатьох технологічних схемах отримання стероїдів. Наприклад, Mycobacterium globiforme 193, дегидрирующей 1,2-зв'язок в кортизон, так само ефективно перетворює і кортізонацетат в преднізонацетат з виходом 86%. Дослідження показало, що для цієї культури характерна максимальна питома трансформуюча активність в період зниження ...
