ати РНК-мішень. Прикріплення до олігонуклеотидів реакційноздатних груп призводить до розщеплення бажаних ділянок РНК-мішені. Такі групи - це комплекси металів, аміни, олігопептиди і молекулярні конструкціями з групами активного центру нуклеаз (імідазольне кільце, COO - -, NH 2 -групи, гуанідин) [3-7].
1.2 Модифікації антисмислових олигонуклеотидов
.2.1 Стратегії розвитку хімічних модифікацій олигонуклеотидов
На основі накопичених даних щодо застосування антисмислових олигонуклеотидов було сформульовано ряд критеріїв, яким повинен задовольняти ODN, щоб бути ефективним терапевтичним агентом [1,5,8,9]:
В· стійкість до нуклеазами
В· висока афінність до мішені
В· формування субстрату РНКази H
В· різні механізми дії (вплив альтернативний сплайсинг, арешт трансляції)
В· нетоксичність і специфічність
В· можливість неспецифічного зв'язування з білками для транспорту
В· легкість синтезу, патентабельность, вигода
Нативні ODN не здатні повністю задовольняти всім перерахованим критеріям. Основними обмеженнями виступають слабка нуклеазная стійкість і недостатньо стабільні комплекси ODN - РНК. Введення хімічних модифікацій в ODN по всіх або окремо взятим нуклеотидам дозволяють в значній мірі усунути наявні недоліки. Модифікації ODN проводять за фосфатної групі, залишку сахарози, азотисті основи або по кінцевим фосфатним залишкам. Для підвищення нуклеазной стійкості найчастіше проводять модифікацію по фосфатної групі і залишку дезоксирибози [5-7,11]. Підвищення ефективності зв'язування отримують за рахунок модифікації азотистих основ [22,23], а також залишку дезоксирибози [6,16-21]. Для підвищення ефективності зв'язування з білками і поліпшення транспорту роблять кон'югацію з лігандами різної природи [20,24-32]. У ряді випадків приєднані хімічні конструкції виконують роль каталізаторів фосфодіефірних зв'язків в РНК [3,10]. br/>
1.2.2 Модифікації фосфатної групи
Розщеплення нуклеазами фосфодіефірних зв'язків в ДНК відбувається через ефективне зв'язування в активному центрі і з використанням кислотно-основних властивостей фосфатної групи. Один із способів підвищити стійкість зв'язків ODN до дії нуклеаз - змінити електронну конфігурацію фосфатної групи. Для цього один з незв'язаних атомів кисню замінюють атомом іншого елемента. О...
