HER3 і erbB4/HER4. EGFR експресується на поверхні як нормальних, так і трансформованих епітеліальних клітин і бере участь у регуляції клітинного росту і диференціювання. Як і всі рецепторні тирозинкінази, EGFR складається з трьох ділянок: позаклітинний ліганд-зв'язуючий домен, трансмембранний гідрофобну ділянку і внутрішньоклітинний тірозінкіназная домен (Рис.1).
Рис.1. Будова EGFR.
У ролі лігандів виступають екскретіруемие нормальними і / або пухлинними клітинами ростові фактори EGF, TGF-a і амфірегулін, які аутокрінним та / або паракрінним шляхом регулюють активність рецептора епідермального фактора росту. Активація EGFR відбувається після зв'язування одного з специфічних лігандів з позаклітинним доменом, послідовних конформаційних змін у вигляді димеризации рецептора і реакції фосфорилювання тирозинових залишків внутрішньоклітинного домену. На етапі взаємодії з чинниками зростання існує можливість не тільки гомодімерізаціі EGFR, тобто утворення двох ідентичних рецепторів EGFR пов'язаних із загальним лігандом, але може статися і гетеродімерізація EGFR з іншими представниками сімейства erbB, зокрема з рецептором Her2/neu і erb3. [5]. Освіта гетеродимера призводить до значного посилення внутрішньоклітинних сигнальних імпульсів. У результаті всіх цих взаємодій активована тирозинкінази перелається імпульс через спеціальні сигнальні шляхи Raf-MEK-MAPK (регулює проліферацію клітини, інвазію і метастазування) і PI - 3K-Akt (блокує апоптоз пухлинної клітини). [6,7,8]
Рис. 2. Два підходи блокування EGFR. Зв'язування позаклітинного домену рецептора з лігандом активує три сигнальних каскаду: RAS-MAPK, PI3K-Akt і STAT. Разом ці сигнальні шляхи контролюють транскрипцію, клітинну проліферацію, адгезію, ангіогенез. Одна група препаратів - це моноклональні антитіла, які конкурентно зв'язуються з позаклітинним доменом рецептора, блокуючи ліганд-індуковану активацію EGFR. Друга група - це малі молекули, які інгібують тирозин-киназу, перешкоджаючи приєднанню АТФ до внутрішньоклітинного домену рецептора [21].
Найважливішою системою, регульованою за участю активованого EGFR, є система гена K-ras. Продукт гена K-ras, білок р21 ras (білок ras), являє собою регуляторний трансмембранний G білок. Активоване EGFR запускає реакцію, в результаті якої утворюється активована форма білка ras - GTP (гуанозин - 5 «-трифосфат). Після «передачі сигналу» активована форма гідролізується до неактивної форми ras - GDP (гуанозин - 5 »-дифосфат). Активоване р21 ras запускає каскад ферментативних реакцій, що передає сигнал в ядро ??клітини, відомий як Raf-MEK-MAPK путь.ras ген локалізується в локусі р12 XII хромосоми і кодує білок, відповідальний за передачу сигналів від мембраною рецепторів тірозінкіназ (TGFR, VGFR, EGFR, HER - 2) до цитоплазматическим кінази. «Диким» прийнято називати немутіровавшій тип гена. При мутації гена K-ras втрачається здатність до самостійної дезактивації білка ras, тобто порушується його перехід з активної ras-GTP в неактивну ras-GDP форму. Білок ras блокується в постійно «включеному» стані. Ці призводить до постійної стимуляції передачі сигналу в ядро ??клітини по Raf-MEK-MAPK - шляхи і, отже, до наростання клітинної проліферації.
Анти-EGFR терапія
В даний час існує 2 групи антагоністів EGFR. До першої групи належать моноклональні антиті...
