. Хімічна модифікація антибіотиків. Протимікробні макроліди токсичні для людини. Наприклад, Гептани амфотерицин В, використовуваний за життєвими показаннями при важких мікозах, викликає незворотні ураження нирок. Отримано метилові ефіри амфотерицину, менш токсичні і зберігають протигрибкову активність. При модифікації та цефалоспоринів використовують іммобілізовані ферменти.
Таблиця 1. Найважливіші класи антибіотиків терапевтичного призначення
КлассТіпічние антібіотікіПродуцентиНа кого действуетМеханізм действіяТрудності терапевтичного прімененіяЛактамниеПеніцілліни, цефалоспоріниГріби пологів Penicillium, CephalosporumГрамположітельние і грамнегативні бактерііНарушеніе синтезу клітинної стенкіАллергіческіе реакцііАміноглікозідниеСтрептоміцін, гентаміцин, канаміцин, тобраміцин, амікацінАктіноміцети роду Streptomyces, бактерії пологів Micromonospora. BacillusВ основному грамнегативні бактерііНеобратімое пригнічення синтезу белкаТоксіческое дію на слуховий нерв і почкіТетрацікліниОдноіменние антібіотікіАктіноміцети роду StreptomycesГрамположітельние і грамнегативні бактерії, рикетсії, хламідії, простейшіеОбратімое пригнічення синтезу белкаРаспространеніе стійких штаммовМакролідиАнтібактеріальние: еритроміцин Протигрибкові і антипротозойні: поліениАктіноміцети роду StreptomycesГрамположітельние бактерііОбратімое пригнічення синтезу белкаТоксічность, порушення плазматичної мембраниПоліпептідние і діспептідниеПоліміксіни, граміцідіниРазлічние мік?? оорганізмиВ основному грамнегативні бактерііМеханізм дії разліченВисокая токсичність
. Мутасінтез. Застосовують мутантні штами, у яких блокований синтез окремих фрагментів молекули антибіотика. У середу культивування вносять аналоги цих фрагментів. Мікроорганізм використовує ці аналоги для біосинтезу, в результаті чого отримують модифікований антибіотик.
. Клітинна інженерія. Отримують гібридні антибіотики, наприклад, з новими комбінаціями аглікона і Сахаров.
. Генетична інженерія - введення в геном мікроорганізму інформації про фермент, необхідному для модифікації продуцируемого антибіотика, наприклад його метилування за допомогою метилаз [9].
З декількох тисяч відкритих антибіотиків левова частка належить актиноміцетам. Серед актиноміцетів найбільший внесок вносить рід Streptomyces, включаючи тетрацикліни (один тільки вид Streptomyces griseus синтезує більше п'ятдесяти антибіотиків). Найбільш поширеними з комерційної точки зору виявилися пеніциліни, цефалоспорини та тетрацикліни. Починаючи з середини 1960-х рр. у зв'язку із збільшеною складністю виділення ефективних антибіотиків і поширенням стійкості до найбільш широко застосовуваним з'єднанням у великої кількості патогенних бактерій дослідники перейшли від пошуку нових антибіотиків до модифікації структури вже наявних. Вони прагнули підвищити ефективність антибіотиків, знайти захист від інактивації ферментами стійких бактерій і поліпшити фармакологічні властивості препаратів. Більшість досліджень було зосереджено на пеніциліну і цефалоспоринів, структура яких включає чотиричленне b -Лактамних кільце. Додавання до b -Лактамних кільцю метоксільние (СН 3 О) -групи призвело до появи цефаміцінов, близьких до цефалоспоринів і ефективних як проти грамнегативних, так і проти пеніцілліноустойчівих мікробів. Напівсинтезу полягає в заміні хімічним шляхом однієї бічного ланцюга b -Лактамних кільця на іншу в отриманій ферментацією молекулі. Стійкість до пеніцилінів і цефалоспоринів пов'язана з наявністю ферментів, так званих b -Лактамаз, які широко поширені серед бактерій, актиноміцетів, ціанобактерій і дріжджів. Так як гени, що кодують ці ферменти, перебувають у складі плазмід, стійкість може передаватися при перенесенні плазмід від одного бактеріального штаму до іншого. Дослідники фірми «Мерк, Шарп і Доум» відкрили новий клас b -Лактамних антибіотиків, тієнаміцину, продукованих Streptomyces cattleya. Тієнаміцину надзвичайно ефективні проти грампозитивних і грамнегативних бактерій, а також здатні інгібувати b -лактамази, що значно підвищує можливості цих антибіотиків. До інгібіторів b -Лактамаз відносяться також клавуланова і олівановая кислоти, ідентифіковані дослідниками англійської фармацевтичної компанії «Бічем». Компанія випустила новий антибіотик, АУГМЕНТИН, який являє собою комбінацію b -Лактамних антибіотика амоксициліну та клавуланової кислоти. Антибіотики виробляються в результаті спільної дії продуктів 10-30 генів, тому практично неможливо виявити окремі спонтанні мутації, які могли б підвищити вихід антибіотика з декількох міліграмів на літр в штамі дикого типу до 20 г/л і більше пеніциліну або тетрацикліну в промислових штамах Penicillium chrysogenum або Streptomyces auerofaclens. Ці високопродуктивні штами були отримані в результаті послідовних циклів мутагенезу та селекції. У результаті м...
