також і з унікальними для збудника особливостями. Так, мікобактерії туберкульозу продукують понад 20 ізоформ цитохрому Р450 (що нетипово для прокаріот), а зазначені ензими у патогенних грибів обрані в якості мети застосування азолових похідних, в світлі чого групи дослідників зацікавилися протитуберкульозних властивостей останніх. Інша незвичайна властивість збудника туберкульозу роль серин/треоніннпротеінкіназ в сигнальних механізмах (зокрема, ензим PknB облігатно необхідний для процесів росту). Оскільки ж саме даний клас ферментів активно вивчається в онкології в якості об'єктів докладання відповідних інгібіторів (іматиніб і споріднені агенти), то розширення спектру досліджень в область мікробіології вже дозволило отримати як придушення активності протеїнкіназ in vitro, так і бактерицидний ефект в культурі мікобактерій туберкульозу.
У результаті кілька обнадійливих речовин вже проходять клінічні випробування. Серед них - агент SQ109, який пригнічує синтез клітинної стінки бактерій. Нещодавно завершилося його тестування на безпеку (фаза I). Ще один кандидат на роль протитуберкульозного кошти - речовина РА - 824. Воно ефективно у відношенні як активно діляться бактерій, так і бактерій в латентній фазі, що дає надію на зменшення термінів лікування хворих на туберкульоз. РА - 824 проходить фазу II клінічних випробувань, в якій перевіряється його ефективність.
Як показує статистика, тільки 10% антибіотиків, що пройшли перший стадії випробувань, отримують схвалення FDA. Значною мірою це обумовлено застосуванням застарілої практики пошуку подібних лікарських засобів, згідно з якою спочатку ідентифікують ферменти, життєво важливі для бактерії і не мають аналогів в організмі людини, потім проводять скринінг бібліотек речовин, здатних служити інгібіторами даних ферментів, потім синтезують похідні інгібіторів і, нарешті , оптимізують їх властивості, наприклад підвищують здатність проникати з шлунку в кровотік. Навіть великим фармацевтичним компаніям, майстрам своєї справи, не завжди вдається досягти успіху на цьому шляху. Поле битви з туберкульозом суцільно вкрите відкинутими кандидатами на роль рятівних лікарських речовин, багато з яких представляють собою високоспецифічні потужні інгібітори бактерійних білків. Деякі, спритно розправляючись з ізольованими ферментами, виявилися безсилі перед цілими клітинами, інші успішно знищували бактерій в пробірці, але не діяли в організмі піддослідних тварин. Взагалі туберкульоз - унікальне захворювання в сенсі невідповідності результатів впливу на збудника in vitro і in vivo. У більшості випадків розробники не можуть висловити ніяких припущень щодо причин подібних відмінностей. Суть проблеми в тому. що туберкульозна паличка - абсолютно автономна жива система, що виробила в ході еволюції здатність пристосовуватись до любих умов та протистояти усім загрозам. Подібно сучасному літаку, вона оснащена різноманітними системами страховки, маневрування, безпеки і швидкого реагування. До тих пір, поки не розберуться у всіх тонкощах взаємодії цієї витонченої бактерії з організмом людини, створення нових ефективних засобів боротьби з нею буде приречене на невдачу. Обнадіює те, що така робота вже почалася.
У ході вивчення генома МТБ генетики виявили, що в ДНК штаму, використовуваного для створення вакцини, відсутня великий сегмент. Незабаром учені з'ясували, що «випали» гени забезпечували вірулентність мікроорганізму. Все це послужило підставою до підвищення специфічності тесту на туберкульоз. З міркувань дослідників, тест, в якому фіксується тільки імунну відповідь на фактори вірулентності, відсутні у штаму «засновника» вакцини, дозволив би розмежувати інфікованих і тих, хто колись був вакцинована. Саме такий тест отримав в 2005 р дозвіл FDA; його ефективність була підтверджена багаторазовими перевірками. На жаль, процедура залишається дорогої і використовується тільки в розвинених країнах.
Геном МТБ - не єдине джерело даних, який проливає світло на вразливі місця патогена. Сьогодні біологи мають можливість детально дослідити всі його компоненти і всі внутрішньоклітинні процеси - від синтезованих МТБ білків до матричних РНК, проміжних і кінцевих продуктів метаболізму. У ході подальших досліджень було виявлено, що в процесі метаболізму лікарського препарату МТБ вивільняє оксид азоту, захисне з'єднання, в нормі виробляється імунними клітинами людини. Тепер вчені намагаємося синтезувати речовина, стимулююча вивільнення оксиду азоту в більшій кількості, ніж це робить РА - 824.
Роль ліпідів у патогенезі туберкульозної (ТБ) інфекції незаперечна: жирні кислоти в набагато більшій мірі, ніж вуглеводи стимулюють процеси окисного метаболізму у мікобактерій туберкульозу (МТБ) при їх виділенні з тканини легенів. Ізоціратліази каталізують ключові реакції глиоксилатного шунта, що дозволяє бактерії синтезувати вуглеводи і заповнювати проміжні прод...
