появи резистентних форм МТБ. Зараз, як ніколи раніше, важливо знайти нові лікарські засоби - недорогі, які не потребують настільки довготривалого прийому і направлення на інші вразливі місця МТБ.
Глибоко помилковим було б вважати, що вчені вважали, ніби препарати першого ряду, створені в 1950-х рр.- Це захист від туберкульозу на всі часи. Але оскільки переважна більшість хворих проживали в найбідніших країнах, у великих фармацевтичних компаній не було ніяких фінансових стимулів до розробки нових препаратів. До цих пір вважається, що вартість вишукувань (від $ 115 млн до $ 240 млн на один засіб) і витрачений час (до десяти років) непорівнянні з потребами в таких продуктах.
І все ж у цьому напрямку дещо робиться. Урядові програми і приватні пожертвування, наприклад від фонду Білла і Мелінди Гейтс, дозволили почати пошуки протитуберкульозних антибіотиків, ефективних відносно резистентних штамів, і скоротити час лікування хворих, інфікованих звичайними штамами.
В даний час в різних стадіях розробки перебувають кілька потенційних фармакотерапевтичних агентів.
Таблиця 2.Перспектівние препарати
ПрепаратМеханізм действіяФаза клінічних іспитанійПреімуществаКласс фторхінолони 1.Гатіфлоксацін 2.Моксіфлоксацін Пригнічують реплікацію і транскрипцію ДНКФаза III (масштабні випробування на ефективність) Скорочення періоду терапії до 4-х месяцевКласс Нітроімідазол 1.РА - 824 Пригнічує синтез клітинної стінки і клітинне диханіеФаза II (на ефективність) Ефективність при полімедікаментозной резистентності, заміна двом сучасним агентамКласс Діарілхінолони 1.ТМС - 207 Пригнічує синтез АТФФаза IIПріем 1 раз на тиждень, ефективність при ПМР, низький потенціал медикаментозних взаімодействійКласс діаміни 1. SQ - 109 Пригнічує синтез клітинної стенкіФаза I (на безпеку) Скорочення тривалості терапії на 25%
Обидва представники класу фторхінолонів, застосовувані в терапії інфекційних захворювань шкіри і дихальнільних шляхів, проходять фазу III клінічних випробувань при ТБ. З них, для моксифлоксацину вже є обнадійливі дані на користь задовільній переносимості терапії при періоді застосування 4 місяці, що достатньо для ерадикації збудника. Що стосується гатифлоксацину, то разом з успішним проведенням серії клінічних випробувань, у тому числі - двох за участю 2500 і 1800 пацієнтів, опубліковані відомості про несприятливий вплив лікування на стан вуглеводного обміну. Більш висока, в порівнянні з сучасними протитуберкульозними засобами, активність моксифлоксацину і гатифлоксацину дозволяє скоротити період терапії туберкульозу, успішно досягати ерадикації ПМР мікобактерій туберкульозу за відсутності взаємодій з антиретровірусними засобами терапії.
Інгібітори синтезу АТФ - діарілхінолони (TMC207 і R207910) - вважаються перспективними агентами для лікування і латентних, і активних форм туберкульозу. При цьому особливо виграшними представляються переваги препаратів таких сполук з точки зору прихильності хворих (тривалий період напіввиведення дозволяє створити лікарські форми для прийому 1 або 2 рази на тиждень). Примітно, що група вчених в 2005 році вперше провела повне секвенсірованіе генома виділених ПМР мікобактерій, завдяки чому вдалося ідентифікувати потенційну мішень - субодиницю з АТФ-синтетази.
Актуальність активних досліджень діаміновой з'єднань була безсумнівною вже тривалий час через відносної слабкості антимікобактеріального дії етамбутолу, як агента першій лінії. Серед більш ніж 60000 споріднених сполук, відбір за критеріями стабільності в плазмі і біодоступності у ссавців дозволив ідентифікувати три речі - SQ37, SQ59 і SQ109, останнє з яких виявилося найбільш підходящим, виходячи з селективності дії, мінімальної величини концентрації придушення і здатності впливати на внутрішньоклітинні форми збудника.
Надії ефективно впливати на мікобактерії туберкульозу в латентному стані пов'язані з успіхами в отриманні препаратів на основі нітроімідазолу/нітроімідазопірана (такі активні виключно стосовно мікроаерофільних і анаеробних бактерій, а гіпоксія і є одним з факторів переходу збудника туберкульозу в згадане стан). На відміну від родоначальника фармакотерапевтического класу - метронідазолу - більш нові сполуки, як наприклад РА - 824 і ОРС - 67683, демонструють виражений протитуберкульозний ефект. Перший з агентів зазнає у макроорганизме активацію за участю F420 залежною глюкозо - 6-фосфатдегідрогенази і Rv3547 (нітрозоредуктаза - мутантний гіпотетичний протеїн) і рівною мірою з другим із з'єднань (інгібітор синтезу міколевих кислот) має властивості, що визначили початок клінічних випробувань. Перешкодою тут може виявитися недостатня біодоступність обох агентів зважаючи гідрофобних властивостей молекул.
Шлях до відкриття нових засобів терапії туберкульозу пов'язують...
