обінамід має верхнє і нижнє вільні положення для лігандів. Це сприяє тому, що кобінамід пов'язує ціанід в 10 10 разів ефективніше, ніж кобаламин.
Рис. 1.7. Структура кобінаміда
По-друге, діметілбензімідазольная група робить негативний вплив на верхнє зв'язує положення, тим самим зменшуючи спорідненість кобаламина до зв'язування лігандів. І, по-третє, відсутність діметілбензімідазолрібонуклеотідной групи у кобінаміда підвищує його розчинність у воді у багато разів, в порівнянні з кобаламина, що робить його потенційно більш корисним у використанні як фармакологічного агента [30].
Відомо, що такі форми кобінаміда як діакво-, аквогідроксо-, дігідроксокобінамід існують у розчині як ізомерів. Всі ці форми в розчині знаходяться в рівновазі (рис.1.8).
Для цих рівноваг, в кожному з яких бере участь один протон, в роботі [31] були визначені pK1=5,9 і РК2=10,3. Розглянуті вище рівноваги тягнуть за собою зміни в природі осьових лігандів (у тому числі їх взаємної орієнтації). Однак найбільш важливим є те, що кожне з цих рівноваг залежить від водневих зв'язків лігандів (Н2О та/або ОН-) і гідрофобних взаємодій коррінового кільця з осьовими лігандами. Відомо, що швидкість взаємоперетворень між ізомерами, а так само приєднання або відщеплення протона, менше в порівнянні зі швидкістю реакції приєднання ліганду.
Таким чином, визначення констант рівноваги має важливе значення у вивченні зв'язку метал-ліганд в корріновом кільці.
В роботі [32] досліджена можливість використання діаквокобінаміда як каталізатора реакції диспропорціонування H 2 O 2 (1.3):
диспропорционирование перекису водню каталізують багато іони металів та їх комплекси. На відміну від інертних Со (III) - комплексів, діаквокобінамід, завдяки п'ятої та шостої координаційним позиціям, які легко замістити, є ефективним каталізатором цієї реакції. Встановлено, що в суміші з H 2 O 2 діаквокобінамід (Co III Cob) знаходиться в мономер-дімерная рівновазі (1.4.):
Саме мономер є активним каталізатором диспропорционирования перекису водню.
Відомо, що кобінамід присутній в сироватці крові людини, жовчі і тканинах, ймовірно, тому що він знаходиться у вітамінних препаратах. Кобінамід має великий потенціал використання його як антидоту на ціанід. Ціаніди можуть відігравати певну роль у розвитку ряду захворювань. Відомо, що високий рівень ціанідів і тіоціанатів в крові мають курящі, а також і пацієнти, що проходять курс гемодіалізу [33, 34]. Високий рівень тиоцианата може сприяти окисленню ліпідів, так як він є відмінним субстратом для ферменту пероксидаза, і, отже, викликати атеросклероз [35-38]. Деякі штами синьогнійної палички, у тому числі виділених з мокротиння хворих на муковісцидоз, є Ціаногенние; це вказує на те, що ціанід може сприяти руйнуванню легенів у хворих на муковісцидоз [39]. Тому важливо мати ліки, яке б вводилося при вдиханні у разі хворих кістозним фіброзом і сприяло детоксикації ціаніду.
Показано, що 1-1,5 р кобінаміда достатньо для лікування важко отруєних ціанідом [30]. Однак при концентраціях вище 10-5 М кобінамід є токсичним [40]. Великий інтерес викликає використання кобінаміда для швидкого видалення наслідків отруєння ціанідами.
Важливе значення має здатність кобінаміда ефективно поглинати NO. Виявлено, що кобінамід, у порівнянні з кобаламина, в 100 разів більш ефективно пов'язує NO, причому кожна молекула кобінаміда потенційно може нейтралізувати дві молекули NO проти однієї молекули NO у разі кобаламина. Дані відмінності пов'язані з відсутністю у кобінаміда діметілбензімідазолрібонуклеотідной групи.
Багато захворювання, такі як сепсис і печінкова недостатність, характеризуються аномально високим вмістом NO, тому видалення надлишку NO може справити позитивний вплив. Однак, оскільки високі концентрації кобінаміда небажані, в даному випадку ефективно використання кобінаміда в суміші з кобаламина. Відомо, що кобаламін при тих же умовах, в яких розглядався кобінамід, не токсичний для організму і не впливає на здатність поглинання NO кобінамідом. [41]
Відомо, що кобінамід є відмінним доповненням до нітропруссідний терапії. Нитропруссид натрію використовується для лікування гіпертонічних криз і гострої серцевої недостаточночті. На сьогоднішній момент це найбільш ефективні ліки. Тільки в 2005 році в США було продано близько мільйона 50 мг флаконів нитропруссида. Його дія заснована на тому, що NO, який виділяється нитропруссидом в судинах, володіє сильнодіючих судинорозширювальну дію. У доповненні до цього утворюються також іони ціаніду, причому на кожну молекулу NO припадає п'ять іонів ціаніду, які отруюють організм людини. Таким чином, нітропрусид терапія має обмеження через токсичність ціаніду. Показано, що кобінамід ефективний у нейтралізації іонів ц...
